内分泌治疗的历史与发展

内分泌治疗的历史与发展从无管腺体到精准靶向的百年演进2026年内容导览01学科起源与激素概念从无管腺体之谜到Hormone命名02激素提取与临床转化胰岛素等激素的分离合成03前列腺癌内分泌治疗从Huggins奠基到ADT现代化04乳腺癌内分泌治疗从卵巢切除到他莫昔芬05精准医学新格局口服SERD骨架升级与耐药破解01学科起源与激素概念从无管腺体之谜到化学信使的命名内分泌学作为独立学科的诞生之路从腺体之谜到实验奠基古代观察腺体之谜莎草纸记载糖尿病，东晋《肘后方》海藻治甲状腺肿。早期认知生殖作用古代去势手术使人们认识睾丸在男性生殖中的作用。文艺复兴无导管腺体解剖学揭示内分泌腺为无导管腺体，与肝脏胰腺形成对照。1849年实验奠基德国Berthold移植睾丸使阉鸡恢复雄性特征，首个内分泌腺实验。1855年内环境法国Bernard提出「内环境」概念，同年美国Addison证实肾上腺疾病。1889-1891年提取液治疗Brown-Sequard睾丸提取液自体注射；Murray绵羊甲状腺提取物治疗黏液性水肿获疗效。激素概念诞生与学科确立概念命名

与

制度确立

双线并进，内分泌学走向独立1902—1909从化学信使概念的提出，到"Hormone"与"内分泌"术语的创立，内分泌科学完成概念奠基至此，甲状腺、肾上腺、垂体、性腺、胰岛被认识为统一的功能系统概念命名1902年Bayliss和Starling发现促胰液素，首提化学信使概念1905年Starling创造Hormone一词，内分泌科学诞生1909年彭德创造内分泌一词，学科成形制度确立1913年首本内分泌学专著出版1916年美国内分泌学会成立1917年《Endocrinology》创刊02激素提取与临床转化从提取结晶到替代治疗的跨越胰岛素开启内分泌治疗临床应用先河胰岛素开启临床转化先河1921成功提取胰岛素Banting和Best从犬胰腺中成功提取胰岛素1922首次临床治疗胰岛素首次用于临床治疗糖尿病，获得成功1923获诺贝尔奖认可Banting和Macleod获得诺贝尔生理学或医学奖，是内分泌学首次获诺奖认可胰岛素使糖尿病从"不治之症"迅速转变为可控的慢性病激素分离与合成的黄金年代激素化学本质的揭示为后续药物研发奠基1914Kendall提取甲状腺素结晶，1927年Harrington与Barger人工合成，沿用至今治疗甲减1934Kendall提取肾上腺皮质激素结晶1930sButenandt·Ruzicka从尿液分离性激素，完成化学合成，为口服避孕药研发奠基1970Sutherland提出第二信使学说，揭示激素作用机制靶腺激素如睾酮的分离持续推进，为肿瘤内分泌治疗提供物质基础03前列腺癌内分泌治疗从Huggins奠基到ADT联合强化雄激素剥夺治疗贯穿全程管理Huggins的奠基性发现Huggins的奠基性发现1939年芝加哥大学分离狗前列腺，发现睾酮促进前列腺生长，雌激素作用相反，切除睾丸则使前列腺缩小。1941年对8位骨转移前列腺癌患者施用雌激素与雄激素，观察到血清酸性磷酸酶相应变化；同年对21例晚期患者重复研究，患者体重食欲增加、肿瘤缩小、骨痛缓解。1945年发现肾上腺亦为雄激素来源，首次在人身上实施双侧肾上腺切除术。1966年Huggins因发现前列腺癌内分泌疗法获诺贝尔生理学或医学奖，开创肿瘤化学治疗先河。现代ADT治疗格局抑制雄激素合成或阻断受体结合，是晚期前列腺癌治疗的核心策略ADT长效剂型已有1月、3月、6月三种，6月剂型实现年注射2次，显著提升依从性技术模态代表药物药理机制GnRH激动剂亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林负反馈调节抑制垂体分泌促性腺激素，实现药物去势GnRH拮抗剂地加瑞克直接阻断垂体GnRH受体，快速降低睾酮雄激素合成抑制剂阿比特龙抑制CYP17酶，阻断睾丸、肾上腺及肿瘤自身雄激素合成新型AR拮抗剂恩扎卢胺、阿帕鲁胺多靶点阻断受体入核及与DNA结合贴片与打针的疗效对比1360例局部晚期前列腺癌患者研究显示，经皮雌二醇贴片提供等效且更便捷的治疗新选择三项关键指标分组对比指标贴片组传统打针组3年无转移生存率87.1%85.9%5年总生存率81.1%79.2%潮热发生率44%89%5年骨折风险5.1%10.5%贴片组在生存率与打针组持平的前提下，潮热发生率与骨折风险显著更低，为局部晚期前列腺癌提供等效更便捷的治疗新选择。04乳腺癌内分泌治疗从卵巢切除到他莫昔芬的逆袭雌激素受体发现开启精准靶向时代从卵巢切除到受体发现乳腺癌内分泌治疗的关键里程碑1889Schinzinger设想德国Schinzinger提出切除卵巢治疗乳腺癌的设想，但缺乏可靠实施途径1900sBeatson实证——第一里程碑英国GeorgeBeatson受牧场工人切除奶牛卵巢延长产奶期启发，对一例33岁局部广泛复发患者实施双侧卵巢切除术，术后8个月所有复发病灶完全消失，发表于《Lancet》临床观察适应症不明双侧卵巢切除术仅对约三分之一患者有效，适应症不明成为难题1967受体发现芝加哥大学ElwoodV.Jensen首次发现人类乳腺癌细胞存在雌激素受体，被誉为"核受体之父"他莫昔芬的逆袭之路合成化合物英国ICI公司女化学家DoraRichardson合成化合物ICI-46,4741962项目叫停转攻乳腺癌避孕药项目失败反刺激排卵，1972年被叫停；Dora与ArthurWalpole转攻乳腺癌1970英国上市他莫昔芬在英国上市1973获FDA批准获FDA批准，成为全球首个激素类乳腺癌治疗药物1977受体结合科学家V.克雷格·乔丹阐明其与雌激素受体结合机制，被誉为“他莫昔芬之父”机制阐明晚期患者验证46例晚期患者中10例肿瘤显著退缩、肺转移缩小、骨痛消失46例05精准医学新格局从单药治疗到内分泌+联合范式口服SERD与耐药机制破解的新突破乳腺癌精准分层新格局约70%的乳腺癌为激素受体阳性，内分泌治疗贯穿早期至晚期全程绝经前患者：需在推荐方案基础上加用卵巢功能抑制乳腺癌精准分层已成新格局，按复发风险分层推荐，从高、中、低三档重塑治疗选择高复发风险AI联合瑞波西利、阿贝西利获

I级推荐新增达尔西利中复发风险AI联合瑞波西利由II级升级为

I级推荐单AI方案降为II级低复发风险绝经后AI为

I级推荐绝经前他莫昔芬为首选方案口服SERD的骨架升级92.4%3年无侵袭性疾病生存率89.6%标准内分泌治疗组30%复发转移风险降低HR=0.70，95%CI0.57至0.87首个证实口服SERD在早期乳腺癌辅助治疗阶段获益的III期临床试验lidERA研究纳入

4170例ER阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者，中位随访

32.3个月吉雷司群30mg每日口服，绝经前及围绝经期患者联合LHRH激动剂，疗程

5年耐药机制与联合治疗范式耐药机制2项ESR1突变长期接受芳香化酶抑制剂治疗的患者，ER编码基因发生突变，使受体在缺乏雌激素时仍持续活化PI3K/AKT旁路激活最常见的串扰机制，可跨过对激素的需求直接激活受体下游转录程序破解路径3项"内分泌+"策略