2019 ASCO结直肠癌免疫治疗相关进展分享和解读

ASCOANNUALMEETING2019ASCO结直肠癌免疫治疗进展分享与解读日期2026年10月第55届ASCO年会·MSI-H精准获益·MSS困境·破局方向内容导览01免疫治疗时代启幕指南纳入与2019ASCO年会全景02MSI-H精准获益CheckMate142与KEYNOTE系列证据03MSS冷肿瘤困境免疫荒漠与单药无效现实04破局联合之路双免、联合化疗抗血管与机制探索05标志物与临床决策检测先行与个体化治疗精准治疗·新纪元免疫治疗时代启幕从化疗时代迈向精准免疫2019年，免疫治疗首次写入CSCO结直肠癌指南01免疫治疗首次写入指南2019年是免疫治疗规范化元年免疫治疗首次纳入CSCO结直肠癌诊疗指南推荐不适合强烈治疗的

MSI-H/dMMRmCRC一线患者，及所有MSI-H/dMMR二线及以上患者，增加免疫检查点抑制剂作为

II类推荐。首个在中国获批的免疫治疗药物

纳武利尤单抗

获推荐。主要依据

CheckMate142

研究数据。2019新版《CSCO结直肠癌诊疗指南》正式发布第55届ASCO年会全景2019ASCO是结直肠癌一线治疗格局更新的重要节点胃肠道肿瘤（结直肠癌）口头报告专场·摘要3507/3508研究关键结果VISNU-1FOLFOXIRI联合贝伐显著改善bCTC≥3患者

PFS

与

ORRTRIBE2FOLFOXIRI联合贝伐较序贯治疗早期

PFS2

具显著优势弱强5.31-6.4时间地点芝加哥年会主题为患医治，以患为师32000名参会规模肿瘤学家2400篇现场报告研究MSI-H精准获益精准人群，疗效显著CheckMate142与KEYNOTE系列奠定获益证据02MSI-H为何成为优势人群机制链条：从MMR缺失到免疫应答1MMR缺失错配修复蛋白表达缺失2DNA修复缺陷修复功能受损3过度突变与微卫星不稳定积累大量肿瘤新抗原4免疫识别新抗原易被免疫系统识别约

10%-20%

的结直肠癌存在MSI，转移性CRC中约

5%

为MSI-H/dMMR2015年KEYNOTE-016证实MSI-H是免疫治疗疗效的生物标志物2015年ASCO首次报道标准治疗失败的MSI-H/dMMRmCRC可从ICI获益CheckMate142一线队列疗效双免一线治疗MSI-H/dMMR治疗人群纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗，一线治疗MSI-H/dMMRmCRC样本量n=45随访中位随访29个月安全性3-4级治疗相关不良事件发生率22%经治队列的四年随访随访50.9个月，ORR提升至65%，疗效持久且不受分子特征影响经治队列119例中位随访50.9个月ORR提升55%→65%65%ORR81%DCR疾病控制率13%CR完全缓解率未达到中位PFS与OS无论

BRAF/KRAS突变、PD-L1表达或Lynch综合征状态，均观察到获益。该数据支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗获批MSI-H/dMMRmCRC适应症。KEYNOTE系列奠定一线地位KEYNOTE-177确立帕博利珠单抗一线地位疗效·MSI-H/dMMR患者使用PD-1抑制剂ORR可达40%-50%，部分患者长期生存超5年局限·但单免治疗中近半数患者在12个月内出现疾病进展时机·2019ASCO处于KEYNOTE-177数据酝酿与一线布局的关键阶段精准治疗·新纪元MSS冷肿瘤困境免疫荒漠，单药无效约95%的转移性结直肠癌属MSS型03冷肿瘤：MSS为何无效95%转移性结直肠癌为MSS/pMMR型绝大多数转移性结直肠癌属于MSS/pMMR型，是免疫检查点抑制剂疗效受限的人群基础。冷肿瘤五大特征肿瘤突变负荷低、新抗原少肿瘤微环境呈冷性或高度免疫抑制状态调节性T细胞、髓系抑制细胞、M2巨噬细胞富集肿瘤浸润淋巴细胞少，多重抑制通路共存免疫细胞难以进入、活性弱，对

ICI

几乎无效MSI-H与MSS的疗效分水岭MSI-H与MSS人群ICI单药中位PFS对比MSI-H与MSS疗效存在数量级差异单药ORR：MSI-H40%-50%vsMSS不超过1%-2%pMMR队列双免仍显不足总体风险获益比不佳疗效数据CheckMate142的pMMR队列中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗

ORR仅为7%虽高于单药，但绝对缓解率低单药ICI在MSS/pMMR后线治疗ORR通常不超过

1%-2%，难以转化为生存获益安全性数据32%3级及以上治疗相关不良事件发生率达32%精准治疗·新纪元破局联合之路联合增效，机制破局双免联合与联合治疗策略探索04双免联合的增效与权衡双免联合的获益持久临床获益：纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗在MSI-H/dMMRmCRC显示强而持久的临床获益护理标准地位：已支持将双免疫联合作为该人群的护理标准疗效更深：双免相比单免提高客观缓解率，反应更深全队列验证：一线与经治队列均验证长期生存获益获益明确，但需管理毒性双免联合的代价免疫相关毒性：免疫相关毒性风险增加治疗中断风险：治疗中断风险增加联合化疗与抗血管生成免疫联合化疗抗血管为MSS人群提供新思路机制基础化疗可诱导免疫原性细胞死亡、清除免疫抑制细胞，提升肿瘤免疫原性抗血管生成靶向药贝伐单抗联合化疗可改变肿瘤微环境，增强T细胞浸润真实世界证据MSS肠癌二线化疗联合贝伐及PD-1，疾病控制率达79.3%中位PFS7.8个月、中位OS28.8个月CheckMate-9X8、KEYNOTE-651、AtezoTRIBE等研究持续探索耐药机制与新型探索45%-60%

的MSI-H/dMMR患者仍面临耐药困境耐药并非单一通路异常，而是T细胞功能障碍与髓系细胞免疫抑制协同作用的结果新抗原耗竭T细胞识别靶点减少，免疫应答削弱替代性抑制检查点上调抑制性通路被激活，抵消治疗效应干扰素-γ信号缺陷关键信号传导受阻，免疫激活受限肠道菌群紊乱微生态失衡，影响治疗应答破局方向肠道菌群联合PD-1/PD-L1抑制剂成为突破瓶颈的重要方向研发重心转向双免联合、联合治疗与新靶点开发标志物与临床决策标志物与临床决策检测先行，精准选人MSI/MMR是当前最佳预测标志物05MSI与MMR检测先行MSI状态和MMR蛋白表达是预测结直肠癌免疫治疗反应的最佳生物标志物CSCO与NCCN指南均推荐肠癌患者常规进行MMR/MSI检测。2019版指南将免疫组化及分子病理检测列为MSI-H/dMMR分型II级推荐的病理学诊断标准。主要检测方法包括免疫组化、PCR与二代基因测序。所有分型结直肠癌患者均应进行MSI状态筛查。PD-L1预测价值有限PD-L1预测价值有限，不宜作为结直肠癌免疫治疗常规筛选标志物结直肠癌中PD-L1表达与否与免疫治疗疗效并无明确关联其预测价值不及MMR/MSIPD-L1检测受抗体、癌症类型、治疗方案差异影响，预测效果不一PD-L1表达阴性也不一定不能从免疫治疗中获益其他潜在预测标志物POLE/POLD1基因突变与高TMB是除MSI-H外最具潜力的预测指标POLE/POLD1基因突变预测方向：免疫治疗获益人群筛选地位：最具潜力预测指标高TMB每兆碱基≥10个突变机制：高突变负荷产生更多新抗原，激发免疫反应疗效：对PD-1/PD-L1抑制剂反应良好研究中的标志物肿瘤新抗原肠道菌群联合预测方向现有标志物覆盖人群有限联合多种标志物或更具前景个体化免疫治疗决策治疗前完善MSI/MMR检测，明确分子分型，是精准决策的第一步MSI-H/dMMR患者免疫治疗为标