胆道闭锁的产前筛查及预测进展总结2026

胆道闭锁的产前筛查及预测进展总结2026胆道闭锁是一种严重且致命的新生儿疾病，以进行性炎症和纤维化为特征，表现为肝内外胆管出现部分或完全闭塞。如果未能及时诊治，患儿常在1～2岁内因肝功能衰竭而死亡［1-2］。胆道闭锁发生率为1/20000～1/5000［3-4］，具有明显的地域和种族差异性，亚洲人群发病率高于欧美等西方国家人群［3-5］。尽管近年来胆道闭锁患儿出生后诊断标记物研究已取得显著进展，但其产前筛查与预测研究相对滞后。本综述旨在系统性梳理生后高效能指标及预测模型向产前的转化潜力，为产前精准识别、构建“风险分层-早诊早治”一体化路径提供理论依据。

一、胆道闭锁的病因

胆道闭锁的病因尚不明确，一般认为可能有如下几个方面。（1）感染：多种病毒与可能胆道闭锁相关［1，6-7］，但作为直接原因的可能性不大。即使病毒被清除，患者也会因持续的自身免疫性炎症和损伤而发展为进行性胆管损伤［2］。（2）免疫：目前认为病毒感染或母体自身抗体触发的淋巴细胞介导的胆道炎症似乎是胆管损伤最可能的机制［2，8-10］。（3）遗传：胆道闭锁可能是一种具有遗传成分的发育性胆道疾病，非常符合胆管纤毛病（表现为有纤毛的胆管细胞稀少和运动障碍）的特征，且多种纤毛病均具有胆道闭锁的表现（如Bardet-Biedl综合征、Joubert综合征、异构综合征、Caroli综合征等）［11］；同时，胆道闭锁还可能与染色体异常相关［2，11-12］。然而，多数胆道闭锁病例并不符合经典的孟德尔遗传规律，说明胆道闭锁不太可能是单基因病，而是涉及肝内胆管发育、纤毛生物学和免疫反应的多基因病。（4）胚胎发育异常：胆道闭锁可能与胚胎发育过程中肝胆系统形态发生异常有关，多表现为孤立性胆道闭锁。（5）毒性损伤及环境因素：研究认为母体糖尿病、宫内感染、环境毒素等亦可能与胆道闭锁有关［9，13］。

总之，胆道闭锁病因复杂，目前认为胆道闭锁主要与感染或自身免疫性炎症、遗传或发育异常及环境因素等共同作用相关。

二、新生儿胆道闭锁的生物标记物及早期诊断

胆道闭锁的早期诊断至关重要，主要依赖临床症状、超声、实验室检查［γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）和胆红素等］、放射性核素肝胆显像或肝活检等，确诊需行胆道探查术。随着实验室技术的进步及研究的深入，诊断胆道闭锁的生物标记物不断增多，包括基质金属蛋白酶-7（matrixmetalloproteinase-7，MMP-7）、成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor-19，FGF-19）、Mac-2结合蛋白聚糖异构体（Mac-2bindingproteinglycosylationisomer，M2BPGi）等［14］。这些标记物在胆道闭锁早期诊断中发挥着重要的临床作用，近年来MMP-7成为研究热点。

MMP-7是参与细胞外基质中所有蛋白质降解和沉积的关键酶，在组织重塑和纤维化过程中发挥重要作用［15］。既往研究发现胆道闭锁患儿血清中MMP-7高表达［15-21］，多篇大样本的系统综述证实了MMP-7作为临床辅助诊断工具的稳健性，其汇总曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）稳定在0.97左右，具有较高的特异度及极早期鉴别诊断能力。如果MMP-7水平低于界值，可以较大概率排除胆道闭锁，从而避免患儿接受不必要的术中胆道造影或探查［22-24］。MMP-7在诊断婴儿胆道闭锁中最佳界值为18ng/ml，其灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为0.930、0.938、0.947和0.919；然而，对于0～30日龄婴儿，更高界值（28.1ng/ml）的诊断性能更佳，其灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为0.864、0.955、0.981和0.724［17］。基于目前相关研究，MMP-7在胆道闭锁的发生过程中主要是疾病进展的结果而非初始原因，其水平升高与炎症、纤维化及胆管上皮损伤相关，可能通过正反馈机制加重病理损伤，具体机制有2点：（1）胆道闭锁的炎症及胆管上皮损伤可激活肝星状细胞和胆管细胞，释放MMP-7以降解细胞外基质，试图修复或重塑胆道结构［18］；（2）MMP-7切割细胞外基质释放转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β等促纤维化因子，加速肝纤维化进程［25］。MMP-7作为胆道闭锁的潜在病因，其水平升高可能与病毒感染引起的上游信号通路（如TGF-β通路）激活及胆管上皮细胞激活Toll样受体信号有关［15］。这些结果为MMP-7参与胆道闭锁的病理生理过程提供了间接证据，MMP-7可能在导致胆道闭锁的胆管细胞损伤及肝纤维化的进展中发挥作用。未来还需更多研究探索MMP-7与胆道闭锁发生及进展的关系。

近年来，多种分子标记物的发现及整合模型的研发显著增强了胆道闭锁的早期预测能力［21，26-28］。Han等［21］运用整合模型将新生儿血清MMP-7水平与胆汁酸谱（如石胆酸、甘氨胆酸）结合，在鉴别胆道闭锁与其他胆汁淤积性疾病中表现出高诊断效能（曲线下面积为0.94），其灵敏度（0.92）和特异度（0.88）均优于单一标记物，提示多维度标记物联用可突破传统生化指标的局限性。Li等［26］筛选出6个免疫相关基因，构建的预测模型在区分胆道闭锁与非胆道闭锁胆汁淤积中的AUC达0.91，揭示了Th1/Th2免疫失衡和趋化因子信号通路在胆道闭锁发病中的核心作用，为靶向免疫干预提供了新方向。Leung等［27］通过多中心研究发现，新生儿血清MMP-7、Ⅳ型胶原蛋白与肝脏弹性成像（FibroScan）测得的硬度值显著相关（r>0.6），表明分子标记物可辅助无创评估胆道闭锁肝纤维化进展，指导治疗时机选择。Zhang等［28］的网状meta分析显示，基于标记物的整合模型（如新生儿血清MMP-7+胆汁酸）在早期胆道闭锁诊断中优于单一超声（如胆囊三角征）或生化指标（GGT），但其临床应用需结合成本效益和可及性进行优化。

三、胆道闭锁的产前筛查

1.胆道闭锁产前筛查的必要性及可行性：一般认为胆道闭锁分为围产期型和胚胎型，围产期型占80%～90%，患儿通常在生后2～8周出现黄疸，可能与病毒感染或免疫损伤有关［29］；后者占10%～20%，在出生时即存在胆道畸形，常伴有其他先天性异常（如脾脏畸形、心脏缺陷）［30］。研究表明，约16%的胆道闭锁病例始于出生前，与主要畸形（如先天性心脏病、肾脏疾病或遗传综合征）相关，伴或不伴其他器官缺陷（如脾异常）；其余84%为获得性胆道闭锁，但大多也始于出生前，胆道闭锁的胆管损伤可能在妊娠中晚期（胎龄18～24周）即启动，18～28周胎儿胆囊的超声可视化率维持在90%以上［31］，如反复超声未显示胆囊，则提示胆道闭锁高风险。此外，胎龄30周以后，胆道闭锁患儿在超声检查时，可观察到肝门区高回声团块或肝纤维化迹象（如肝脏回声增强）［32］。

近年来，对源自胆道闭锁肝脏的胆管细胞类器官的研究发现，这些类器官在分离状态下表现出上皮极性缺陷、细胞骨架组织紊乱和反应性胆管表型，这引发了一个核心概念，即胆道闭锁很可能是由于产前胆管细胞发育缺陷，导致整个胆管树的宫内发育不良，从而在出生后出现阻塞性和反应性胆管状态，持续存在胆管病所致，进而证明胆道闭锁的胆管细胞本质上是病理性的，并且不需要外源性因素（病毒、毒素、免疫细胞）启动疾病［11］。一些研究显示，胆道闭锁不是经典的孟德尔遗传病，但支持了胆道闭锁作为一种发育性而非获得性胆管病的普遍概念。胆道闭锁患儿在出生后24h内血清结合胆红素明显升高，这也暗示着胆道闭锁可能在胎儿期即发生［33-35］，提示了产前筛查的可行性。

鉴于胆道闭锁可能始于胎儿期且致死率较高，将胆道闭锁的诊断关口前移，提高胆道闭锁产前筛查的准确性将有助于区分胆道闭锁高风险及低风险妊娠。产前筛查可减轻低风险胎儿家属的焦虑，减少不必要的引产；对于高风险胎儿，则有助于在产后及时确诊及早期治疗，提高患儿生存率，减轻家庭和社会的经济负担。胆道闭锁的产前影像学检查：正常胎儿胆囊最早可在胎龄13周显示，显示率为50%，其大小与孕周呈正相关，但35周后胆囊生长进入平台期。孕中晚期绝大多数胎儿胆囊可显示，但由于胎儿胆囊有收缩活动，收缩周期为（3.1±0.6）h，但也可持续未充盈1周以上，甚至长达10周，故在孕期可出现一过性不显示，但后续观察多可发现。随着胎龄增长，特别在30周后，胆囊显示率可逐渐下降［36］。产前影像学检查均不能直接确诊胆道闭锁，但其主要价值在于发现胆道系统结构异常（如胆囊未显示、胆囊小等），并辅助进行鉴别诊断（尤其是囊性胆道闭锁与胆总管囊肿）。一般认为超声是首选的筛查和监测工具，MRI是重要的补充和鉴别诊断手段。

产前超声普及率高，可动态、实时观察胎儿胆囊的显示、大小及变化，是发现胆道异常的第一道关口。胆道闭锁患儿中，约5%在可产前超声检查时发现异常，主要是与肝门、胆管或肝脏相关的囊性胆道闭锁（肝门区囊肿，可合并胆囊未显示或小胆囊），也可表现为胆囊未显示或小胆囊［2］。初次产后超声与末次产前超声的最大肝门区囊肿直径之差作为单参数具有较高的诊断性能（AUC=0.9806），差值<7.5mm表明产后诊断为囊性胆道闭锁的可能性更高，灵敏度和特异度分别为1.000和0.903［37］。有学者根据肝胆囊肿部位与门静脉的关系进行分型，发现将胆囊形态异常、胆囊横径<0.34cm、肝右动脉显像这3个指标结合有助于胆道闭锁的诊断，诊断效能佳（AUC=0.986）［38］。另有学者联合肝门区囊肿形态（小圆形）、囊肿最大直径（<1cm）和是否合并胆囊异常（小或未显示）等3个指标，可达到灵敏度1.000、特异度0.947、AUC=0.984的诊断效能［32］。

但产前超声检查有其局限性：（1）生理性干扰可导致假阳性：约有0.5%的胎儿胆囊未显示，其中绝大多数是由胆囊生理性收缩引起［39-40］的一过性不显示。而在持续性孤立性胆囊未显示病例中，很难区分胆道闭锁和胆囊发育不全，故胆囊未显示对胆道闭锁的产前诊断缺乏特异性。（2）鉴别诊断困难：有研究回顾2004年至2022年国内外胆道闭锁产前诊断的15项研究、共102例胆道闭锁患儿中，37例（36.3%）产前诊断胆道囊性扩张，但最终诊断为胆道闭锁者不足10%［41］。胆总管囊肿和囊性胆道闭锁都表现为紧贴肝门下方囊肿，与胆囊、肝管相通，产前明确病理类型十分困难。但研究认为囊肿较大（>4cm）且有逐渐增大趋势，同时伴有肝管扩张者更可能是胆总管囊肿［42］；而囊肿较小（<2.5cm），不伴有肝内胆道扩张，同时合并胆囊不显示或小胆囊，特别是囊肿在出生后有减小趋势时，胆道闭锁的可能性更大［43］。（3）特异性征象难以获取：“三角索征”是生后诊断胆道闭锁的特异性超声征象，但受到客观因素（如无纤维块或纤维块小）和主观因素（如超声医生技术水平）的影响，其灵敏度较低，且在产前几乎无法探及该征象，反而有假阳性的可能［40］。因此，产前超声诊断胆道闭锁非常困难［44-45］，更多是预警和提示风险的作用。

当超声检查发现或怀疑胎儿存在胆道闭锁风险时，可行MRI进行补充评估。MRI对软组织分辨率优于超声，有助于更清晰地显示胆囊形态、大小及与胆管和周围组织的关系。有研究发现，21.9%的超声提示孤立性胆囊未显示的病例在MRI检查时可见胆囊［46］。当胎儿超声检查发现肝门区囊肿时，MRI有助于鉴别囊性胆道闭锁和胆总管囊肿［16］。MRI还可以进行多平面重建，避免单一平面漏诊，且不受胎儿体位或器官遮挡的限制。然而，MRI也具有局限性。MRI仍无法直接诊断胆道闭锁，且会受胎儿胆囊收缩、胆汁变化、信号强度与胎龄的影响，假阳性率25%～60%［47］。另外，MRI检查费用相对昂贵，并非所有机构都能开展，且对胎儿镇静和母亲配合有一定的要求，难以作为常规筛查手段。可见，利用产前超声或MRI诊断胆道闭锁均受多种因素影响，灵敏度低，假阳性率较高，故影像学检查不适宜单独作为诊断胆道闭锁的方法。

3.产前生物标记物及其应用局限性：妊娠中期后，胎儿的消化系统参与羊水的生成，GGT及其他消化酶随着胎儿消化道发育的成熟而释放入羊水中。这一过程在胎龄17～18周达峰值，20周后随胎龄增大逐渐下降［48］，肠道转运障碍（小肠闭锁、肛门直肠闭锁、胎粪性肠梗阻、胆道闭锁）会阻碍消化液流入羊水，导致羊水中消化酶病理性降低。检测羊水中的消化酶（GGT、总碱性磷酸酶及其同工酶等）水平有助于鉴别胆囊缺失和肝外胆管闭锁［49］。羊水消化酶中的GGT主要由肝脏和胆道产生，由此推断较低水平GGT可能与胆道闭锁存在相关性，而极低GGT水平多见于胆道闭锁［50］。早在1991年，Muller等［48］在3例胆道系统异常（2例胆道闭锁、1例胆总管狭窄）胎儿的羊水中发现GGT水平显著降低。胆囊未显示与羊水中较低水平的GGT相结合，可能进一步增强胆道闭锁发生风险预测能力。既往研究提示胎儿胆囊未显示结合羊水GGT产前诊断胎儿胆道闭锁的总体灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值分别为0.636、0.838、0.825、0.212和0.971。由于阴性预测值较高，若无羊水GGT降低，基本可排除胎儿胆道闭锁［41，51］。近期研究发现，胎龄16～22周+6期间，当羊水GGT浓度≥第2.5百分位时，其阴性预测值为1.00，表明该指标可以较可靠地排除胎儿胆道闭锁，但胎龄>22周时，阴性预测值降至0.93［52］；然而胎龄22周前GGT浓度<第2.5百分位的阳性预测值仅0.25，由于生理性消化酶的变化，在22周后更是降至0.17［52］，其低值不能区分酶的异常低水平和生理低水平，而超声胆囊未显示多在中孕期（22～24周后）超声结构筛查时发现，此时已失去了GGT的诊断或预警价值。特别注意的是，在胆道闭锁病例中，羊水中的消化酶只有GGT水平降低，而在囊性纤维化或肠闭锁病例中，所有消化酶的水平均降低［53］。另外，胎儿胆囊未显示合并羊水中GGT水平降低还可由其他因素导致，如染色体异常、囊性纤维化及DiGeorge综合征等，尤其胎儿合并多发异常时［54］。胆道闭锁患儿因肝脏发生病变，其直接胆红素与间接胆红素水平均升高，但胆红素在羊水中的表现复杂且特异度低，无法区分胆道闭锁与非胆道闭锁导致的胆道梗阻性黄疸［55］。

目前产前诊断胆道闭锁，影像学和羊水酶学标记物无论是单独或联合应用，均存在漏诊、误诊及不可行等局限性。

4.按孕周分层的产前筛查策略：胆道闭锁的产前筛查指标具有一定的孕周依赖性，为提高筛查效能可根据孕周分层进行个体化的产前筛查评估。（1）孕早期（<14周）：此阶段胎儿胆囊显示率较低，不推荐将胆囊作为独立的筛查指标。筛查的核心是超声评估胎儿是否存在与胆道闭锁相关的重大结构异常（如脾脏畸形、心脏缺陷等），这些征象可能提示胚胎型胆道闭锁高风险［30］。（2）孕中晚期（≥14周）：此阶段是胎儿胆囊可视化的关键阶段，特别是在18～24周，筛查策略应以超声筛查为基础，在重复检查排除一过性胆囊异常后，行针对性超声寻找胆道闭锁高风险线索（图1）。以胎儿腹部MRI为辅助，进行鉴别诊断，若仍不除外胆道闭锁，则进一步根据孕周分层：22周前可考虑行羊水GGT浓度检测，≥第2.5百分位可基本排除胆道闭锁，<第2.5百分位则不能除外胆道闭锁，应进行咨询及沟通产前诊断；胎龄>22周时，GGT已不可靠，此阶段尚无有效手段进行准确的风险分层，主要依赖前文提及的的超声征象，这也是未来的研究方向。另应注意胎龄30周后胆囊显示率下降，应注意重复检查避免假阳性。

5.未来产前实践