代谢相关(非酒精性)脂肪性肝病防治指南(2024年版)

代谢相关(非酒精性)脂肪性肝病防治指南(2024年版)代谢相关脂肪性肝病（原称非酒精性脂肪性肝病）是遗传易感与环境因素共同作用导致的慢性代谢性肝病，核心发病机制为胰岛素抵抗介导的肝脏甘油三酯异常沉积，疾病谱涵盖单纯性脂肪肝（MAFL）、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、进展期肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌（HCC）。近年来随着肥胖、2型糖尿病、代谢综合征的流行，我国代谢相关脂肪性肝病患病率持续上升，2023年全国多中心流行病学调查数据显示，18岁以上成人标化患病率达32.9%，其中男性37.1%、女性28.3%，城市34.6%、农村30.8%，患病人数超4亿。疾病进展方面，单纯性脂肪肝患者10年内进展为MASH的比例为15%~20%，MASH患者10年内进展为进展期纤维化的比例为20%~30%，进展期纤维化患者年肝细胞癌发生率为0.4%~0.6%，失代偿期肝硬化年发生率为2%~3%。值得注意的是，代谢相关脂肪性肝病为全身性疾病，患者首位死亡原因为心血管疾病，其次为肝外恶性肿瘤，肝脏相关死亡仅占死因的第三位，因此疾病管理需兼顾肝脏病变与全身代谢并发症。1筛查与高危人群识别1.1高危人群符合以下任意一项者，为代谢相关脂肪性肝病高危人群，需主动筛查：（1）超重/肥胖：体重指数（BMI）≥24.0kg/m²为超重，≥28.0kg/m²为肥胖；或中心型肥胖：男性腰围≥90cm、女性腰围≥85cm；（2）2型糖尿病患者；（3）存在≥2项代谢异常组分：高血压（收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmHg，或正在接受降压治疗）、高甘油三酯血症（空腹甘油三酯≥1.7mmol/L）、低高密度脂蛋白胆固醇血症（男性<1.0mmol/L、女性<1.3mmol/L）、空腹血糖受损（空腹血糖5.6~6.9mmol/L）、糖耐量异常、高尿酸血症（空腹血尿酸男性≥420μmol/L、女性≥360μmol/L）、超敏C反应蛋白≥2mg/L；（4）多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者；（5）长期服用可能诱导肝脏脂肪变的药物：包括他莫昔芬、甲氨蝶呤、糖皮质激素、奥氮平、氯氮平、丙戊酸钠等；（6）有代谢相关脂肪性肝病家族史者；（7）不明原因转氨酶升高（丙氨酸氨基转移酶ALT、天冬氨酸氨基转移酶AST持续升高超过6个月）者。1.2筛查方法（1）一线筛查方法为受控衰减参数（CAP）检测，基于瞬时弹性成像技术（FibroScan），具有无创、客观、可重复的优势。中国成人CAP诊断阈值为：≥248dB/m提示轻度肝脏脂肪变（S1），≥268dB/m提示中度脂肪变（S2），≥289dB/m提示重度脂肪变（S3），阴性预测值达91.3%，可有效排除脂肪变。（2）腹部超声为基层常用筛查方法，通过肝脏回声增强、肝内管道结构模糊、远场回声衰减等征象判断脂肪变，但受操作者主观因素、患者腹壁厚度影响较大，对轻度脂肪变的敏感度仅为60%~70%。（3）不推荐将血清ALT、AST作为脂肪变的筛查指标，因30%~40%的单纯性脂肪肝患者转氨酶处于正常范围，无法通过转氨酶升高识别。（4）腹部CT、MRI可用于脂肪变的定量评估，但因费用较高、存在辐射（CT）等问题，不推荐作为常规筛查方法，仅用于无创检查无法明确诊断的患者。1.3筛查频率（1）高危人群每年进行1次肝脏脂肪变及纤维化评估；（2）普通人群每2~3年进行1次筛查，可纳入常规健康体检项目；（3）合并2型糖尿病、进展期纤维化的患者，需缩短筛查间隔，每6个月评估1次肝脏及代谢相关指标。2诊断与病情分层评估2.1定性诊断标准2024年版诊断标准明确，无需以排除酒精摄入为前提，符合以下两项即可确诊：（1）影像学（超声、CAP、CT、MRI）或组织学证实存在肝脏脂肪变性；（2）合并以下至少一项代谢异常：①超重/肥胖或中心型肥胖；②2型糖尿病；③存在≥2项上述代谢异常组分。需注意，确诊需同时评估患者酒精摄入量，男性日均酒精摄入量≥30g、女性≥20g者，考虑为合并酒精性肝病的混合性脂肪性肝病，需同时针对两种病因干预。2.2病情分层评估确诊患者需进一步评估脂肪变程度、炎症活动度及纤维化分期，其中纤维化分期是预测远期预后的核心指标。2.2.1无创评估方法（1）血清学评分：推荐FIB-4指数作为一线纤维化筛查指标，计算公式为：FIB-4=（年龄×AST）/（血小板计数×√ALT），单位分别为岁、U/L、×10⁹/L、U/L。中国人群阈值为：FIB-4<1.3时，进展期纤维化（F≥3）阴性预测值达92%，可直接排除；FIB-4>2.6时，进展期纤维化阳性预测值达78%，需按进展期纤维化管理；1.3≤FIB-4≤2.6为灰区，需进一步行肝硬度值检测。（2）肝硬度值（LSM）检测：同样基于瞬时弹性成像技术，与CAP同步检测。中国人群阈值为：LSM<7.3kPa排除进展期纤维化，LSM>11.8kPa提示肝硬化（F4），7.3kPa≤LSM≤11.8kPa为灰区，可进一步行增强肝纤维化（ELF）检测或肝穿刺活检。（3）其他无创指标：包括ELF检测、磁共振弹性成像（MRE）等，可用于灰区患者的纤维化评估，其中MRE是无创纤维化评估的金标准，敏感度及特异度均达90%以上，但费用较高。2.2.2组织学评估肝穿刺活检为诊断MASH及纤维化分期的金标准，适应症包括：（1）无创检查无法明确纤维化分期的灰区患者；（2）合并不明原因转氨酶升高、怀疑合并其他肝病者；（3）拟行代谢手术的患者，术前需评估肝脏病变程度；（4）参与临床试验的患者。2024版推荐采用SAF评分系统进行组织学评估，即分别对脂肪变（S0~S3）、活动性（A0~A3，包括肝细胞气球样变、小叶内炎症）、纤维化（F0~F4）进行半定量评分，其中MASH的组织学诊断标准为：存在肝脏脂肪变，同时合并肝细胞气球样变及小叶内炎症，伴或不伴纤维化。2.2.3肝外并发症评估所有确诊患者均需进行全身代谢及并发症评估，包括：（1）心血管风险评估：采用China-PAR模型评估10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，≥10%为高危，5%~9%为中危，<5%为低危；（2）糖代谢评估：常规检测空腹血糖、糖化血红蛋白，必要时行口服葡萄糖耐量试验，筛查未诊断的糖尿病；（3）肾功能评估：检测血清肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿微量白蛋白/肌酐比值，筛查慢性肾脏病；（4）恶性肿瘤筛查：40岁以上患者每5年行1次结肠镜检查筛查结直肠癌，女性患者定期行乳腺超声/钼靶检查筛查乳腺癌，与普通人群相比筛查年龄可提前5年。2.3鉴别诊断需排除其他导致肝脏脂肪变或转氨酶升高的疾病，包括：（1）病毒性肝炎：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒感染；（2）自身免疫性肝病：自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎；（3）药物性肝损伤：近期有明确的肝损伤药物使用史；（4）遗传代谢性肝病：肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症；（5）其他：酒精性肝病、淤血性肝病、营养不良性肝病等。3综合干预策略3.1生活方式干预（一线治疗）生活方式干预是所有代谢相关脂肪性肝病患者的基石治疗，目标是通过控制体重、改善胰岛素抵抗，逆转脂肪变、延缓疾病进展。3.1.1膳食干预核心为控制总热量摄入，调整膳食结构。（1）总热量控制：每日热量摄入较基线减少300~500kcal，目标为6~12个月内体重减轻5%~10%。体重下降≥5%可使58%~73%的患者脂肪变完全缓解，≥7%可使40%~50%的MASH患者炎症缓解，≥10%可使30%~40%的进展期纤维化患者获得纤维化逆转。需注意体重下降速度不宜过快，每月不超过5kg，避免因快速减重导致肝脏炎症加重或肌肉量流失。（2）宏量营养素配比：碳水化合物占总热量的40%~50%，优先选择低升糖指数（GI）食物，如全谷物、杂豆、蔬菜，严格限制添加糖摄入，每日添加糖摄入量不超过25g，禁止摄入含糖饮料、奶茶、蛋糕等高糖食品；蛋白质占总热量的15%~20%，每日摄入量为1.2~1.5g/kg标准体重，优先选择优质蛋白，包括深海鱼、禽肉、蛋类、低脂乳制品、大豆及豆制品，肝硬化患者需维持每日1.2~1.5g/kg蛋白质摄入，预防肌肉减少症；脂肪占总热量的25%~30%，其中饱和脂肪酸占比<10%，反式脂肪酸占比<1%，优先选择不饱和脂肪酸，如橄榄油、茶油、坚果，每周食用2~3次深海鱼（每次100g左右），补充n-3多不饱和脂肪酸。（3）限制摄入的食物：减少深加工食品、油炸食品、红肉（每日摄入量不超过50g）、腌制食品的摄入，每日食盐摄入量不超过5g。（4）其他推荐：每日饮用2~3杯黑咖啡（无添加糖、奶精），可降低肝纤维化及肝细胞癌发生风险；严格限制酒精摄入，建议所有患者戒酒，无法戒酒者需将日均酒精摄入量控制在男性<10g、女性<5g；避免饮用含果糖的果汁，果糖可促进肝脏脂肪合成，加重病情。3.1.2运动干预规律运动可改善胰岛素抵抗，减少肝脏脂肪沉积，同时增加肌肉量，降低心血管疾病风险。（1）有氧运动：推荐中等强度有氧运动每周至少150分钟，如快走（速度4~6km/h）、慢跑、游泳、骑自行车，每次30分钟以上，每周5次；或高强度间歇训练（HIIT）每周75分钟，每次20分钟（热身5分钟+10组30秒高强度运动/1分钟低强度休息+拉伸5分钟），两者对改善脂肪变的效果相当。（2）抗阻力训练：每周进行2~3次抗阻力训练，如哑铃、杠铃、深蹲、平板支撑、弹力带训练，每次20~30分钟，可增加肌肉量，改善胰岛素敏感性，效果优于单纯有氧运动。（3）日常活动：减少久坐时间，每连续坐30分钟起身活动5分钟，每日步数维持在8000~10000步。（4）注意事项：合并肝硬化失代偿期、严重心血管疾病的患者，需在医生指导下制定运动方案，避免过度运动导致病情加重。3.1.3体重管理目标对于超重/肥胖患者，6~12个月内体重减轻5%~10%为基本目标；合并MASH或进展期纤维化的患者，建议体重减轻≥10%，可获得更好的肝脏获益；体重维持阶段需长期坚持健康生活方式，避免体重反弹，体重反弹会导致肝脏病变复发甚至进展加速。3.2药物治疗目前尚无专门获批用于代谢相关脂肪性肝病的特效药物，药物治疗主要针对代谢危险因素及肝脏炎症纤维化，需在生活方式干预的基础上使用。3.2.1改善代谢紊乱的药物（1）胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）：为合并超重/肥胖或2型糖尿病的MASH患者首选药物。循证证据显示，司美格鲁肽每周2.4mg皮下注射，治疗68周可使44.8%的MASH患者获得炎症缓解（无纤维化加重），38.7%的患者纤维化改善≥1级，同时可减轻体重、降低血糖及心血管事件风险。其他GLP-1RA如利拉鲁肽、度拉糖肽也有类似获益。不良反应主要为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻，多为轻中度，随治疗时间延长可逐渐缓解。禁忌症包括甲状腺髓样癌病史、多发性内分泌腺瘤病2型、严重胃肠道疾病。（2）钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：推荐合并2型糖尿病、慢性肾脏病或ASCVD的患者优先使用。循证证据显示，达格列净10mg/天、恩格列净10mg/天可降低患者肝脂肪变程度，改善纤维化评分，同时降低主要心血管不良事件风险23%、肾脏复合终点风险39%。不良反应主要为泌尿生殖系统感染、酮症酸中毒，eGFR<30ml/min/1.73m²的患者需谨慎使用。（3）噻唑烷二酮类药物：吡格列酮可改善MASH患者的炎症及纤维化，推荐用于合并2型糖尿病的MASH患者，剂量为15~30mg/天。不良反应包括体重增加、水肿、骨折风险升高（绝经后女性）、心力衰竭风险升高，需严格掌握适应症。（4）二甲双胍：推荐用于合并2型糖尿病的患者，可改善胰岛素抵抗、控制血糖，但对于无糖尿病的MASH患者，无明确肝脏获益，不推荐常规使用。（5）降脂药物：合并血脂异常的患者，需根据ASCVD风险分层启动降脂治疗，他汀类药物为一线选择，可安全用于代谢相关脂肪性肝病患者，即使转氨酶轻度升高（<3倍正常上限）也可使用，治疗期间定期监测肝功能即可，无需常规预防性停药。甘油三酯严重升高（≥5.6mmol/L）的患者，可加用贝特类药物或高纯度n-3脂肪酸，预防急性胰腺炎。3.2.2肝脏保护药物（1）多烯磷脂酰胆碱：可改善肝细胞膜稳定性，降低转氨酶水平，推荐用于转氨酶升高的MASH患者，剂量为456~684mg/次，每日3次，疗程3~6个月。（2）其他保肝药物：如水飞蓟素、双环醇、还原型谷胱甘肽等，可作为辅助用药用于转氨酶升高的患者，但缺乏高质量循证证据支持其改善纤维化的作用，不推荐常规用于单纯性脂肪肝患者。3.2.3新兴药物目前处于临床试验阶段的药物包括成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物、甲状腺激素受体β激动剂、凋亡信号调节激酶1抑制剂等，部分药物已显示出良好的MASH缓解及纤维化改善效果，待获批后可丰富治疗选择，目前不推荐临床常规使用。3.3手术治疗代谢手术为肥胖合并代谢相关脂肪性肝病的有效治疗手段，可显著改善肝脏病变及全身代谢状况。3.3.1适应症（1）BMI≥32.5kg/m²的患者，经生活方式及药物治疗无效，无论是否合并MASH或纤维化，均推荐代谢手术；（2）BMI≥27.5kg/m²且合并至少2项代谢综合征组分，或合并2型糖尿病、MASH进展期纤维化的患者，可考虑代谢手术。3.3.2手术方式首选袖状胃切除术，操作简单，并发症发生率低，长期减重及代谢改善效果确切；合并严重肥胖、2型糖尿病病史较长的患者，可选择Roux-en-Y胃旁路术。3.3.3获益与风险循证证据显示，代谢手术后1年，MASH缓解率达82%，纤维化逆转率达56%，术后10年肝细胞癌发生率降低70%，心血管疾病死亡率降低65%。手术风险包括术后出血、吻合口漏、营养缺乏（如维生素B12、铁、钙缺乏）等，需在有经验的中心开展，术后长期随访营养状况，定期补充微量元素。3.4终末期肝病的肝移植治疗代谢相关脂肪性肝病相关肝硬化失代偿期、符合米兰标准的肝细胞癌患者，可考虑肝移植治疗，目前已成为欧美国家肝移植的首位病因，我国占比也逐年升高。需注意，肝移植后代谢相关脂肪性肝病复发率较高，术后1年复发率达30%~50%，5年进展为MASH的比例达20%，因此术后需严格管理代谢危险因素，控制体重、血糖、血脂，避免疾病复发。4特殊人群管理4.1儿童青少年人群我国6~18岁儿童青少年代谢相关脂肪性肝病标化患病率为7.2%，肥胖儿童患病率达31.8%，且起病隐匿，进展快，部分患者青春期即可进展为进展期纤维化。（1）诊断：儿童CAP诊断阈值较成人低，6~12岁儿童CAP≥230dB/m提示脂肪变，13~18岁青少年CAP≥240dB/m提示脂肪变。（2）治疗：首选生活方式干预，包括调整膳食结构、增加运动、控制体重，不推荐常规使用药物治疗。对于生活方式干预6个月以上无效、确诊MASH或进展期纤维化的患儿，可考虑使用维生素E（每日400~800IU），但需监测不良反应，不推荐使用二甲双胍、GLP-1RA等药物用于无糖尿病的患儿。（3）预防：需从儿童期开始进行健康教育，减少含糖饮料、零食的摄入，增加户外活动时间，控制儿童肥胖发生率。4.2老年人群65岁以上老年患者患病率达35%~40%，且常合并多种基础疾病，肌少症发生率高，疾病进展风险更高。（1）评估：需重点评估肌肉量、营养状况、心血管风险，避免过度依赖FIB-4评分，因老年患者年龄较大，FIB-4评分易高估纤维化程度，需结合LSM或影像学检查综合判断。（2）治疗：生活方式干预需兼顾营养均衡，避免过度减重导致肌肉量流失，运动以中等强度有氧运动联合抗阻力训练为主，避免剧烈运动。药物治疗需根据肝肾功能调整剂量，注意药物相互作用，GLP-1RA需从小剂量开始，逐步加量，避免胃肠道不良反应导致营养不良；他汀类药物需选择中等强度，监测肌肉不良反应。（3）随访：每6个月评估1次肝脏病变、代谢指标、营养状况及肌肉量，及时调整治疗方案。4.3合并慢性肾脏病患者代谢相关脂肪性肝病患者慢性肾脏病患病率达25%~30%，且两者相互影响，加重疾病进展。（1）评估：FIB-4评分在肾功能不全患者中准确性降低，推荐采用LSM或ELF检测评估纤维化程度，同时定期监测eGFR、尿微量白蛋白/肌酐比值。（2）治疗：优先选择具有肾脏获益的代谢药物，如SGLT2i（eGFR≥20ml/min/1.73m²即可使用）、GLP-1RA（司美格鲁肽eGFR≥15ml/min/1.73m²可使用），避免使用有肾毒性的药物。饮食需控制蛋白质摄入，CKD3期以上患者每日蛋白质摄入量为0.8g/kg体重，优质蛋白占比≥50%。4.4合并病毒性肝炎患者我国乙型肝炎病毒（HBV）感染者合并代谢相关脂肪性肝病的比例达30%~40%，丙型肝炎病毒（HCV）感染者合并比例达20%~30%，合并脂肪变可加速病毒性肝炎的纤维化进展，增加肝细胞癌风险。（1）治疗：首先需规范抗病毒治疗，HBV患者需长期服用核苷（酸）类似物，HCV患者需行直接抗病毒药物（DAA）治疗，达到持续病毒学应答。同