靶向肿瘤微环境治疗胰腺癌的新进展

研究进展汇报靶向肿瘤微环境治疗胰腺癌的新进展免疫荒漠·基质重塑·协同破局·精准分层汇报人待定日期2026年10月内容导览01免疫荒漠之困微环境构成与免疫抑制本质02拆解基质堡垒CAF亚群与代谢表观靶向03多机制协同破局细胞疗法与双抗联合策略04精准分层新纪元RAS获批与空间组学展望SECTION免疫荒漠之困冷肿瘤的免疫抑制本质基质占比逾八成，免疫治疗何以失效01癌中之王为何难治胰腺导管腺癌占胰腺癌90%以上，是最致命的实体肿瘤之一<10%5年生存率整体预后极差，大多数患者难以长期存活。远处转移者仅约

3%>90%患者携带KRAS基因突变该驱动基因长期缺乏成药手段，是治疗突破口的主要难点。多数患者确诊时已属晚期，恶性程度极高、治疗手段有限，是攻克难度最大的实体肿瘤之一治疗困境与预后预计到

2030年成为癌症相关死亡的第二大原因仅

15%至20%

的患者能获得根治性手术机会对靶向治疗与免疫治疗普遍耐药，各分期5年相对生存率均低于

13%致密基质筑起物理屏障肿瘤微环境中基质成分可占肿瘤体积80%以上纤维增生压迫微血管造成低血管化与缺氧，增强肿瘤侵袭性；高含量透明质酸是影响胰腺癌预后的独立因素细胞成分免疫细胞癌相关成纤维细胞内皮细胞神经元非细胞成分致密且交联重构的细胞外基质胰腺星状细胞活化后分泌

α-SMA构成纤维骨架透明质酸捕获水分子、升高间质液压力阻碍药物渗透免疫抑制细胞三重封锁多种免疫抑制细胞与癌细胞共同构筑防御网络肿瘤微环境中四类细胞以不同机制参与免疫抑制，构建起多重封锁防线。“各类细胞相互作用构成复杂网络，共同促进肿瘤生长、侵袭与转移。”髓源性抑制细胞释放活性氧，表达

Arg1

与

iNOS抑制

T细胞功能肿瘤相关巨噬细胞以

M2

型为主，分泌

TGFβ、IL-10促进

纤维化与转移调节性T细胞经

CTLA-4

与

PD-1

表达抑制

CD8⁺T

细胞活性胰腺癌细胞下调

HLAI

类表达、表达非功能性

Fas

受体实现

免疫逃逸冷肿瘤让免疫治疗失效胰腺癌本质上是免疫学上的冷肿瘤免疫治疗仅在

dMMR与MSI-H

亚型中有效，而这些亚型仅占胰腺癌的

约1%免疫治疗适用范围仅针对dMMR与MSI-H亚型约1%的胰腺癌患者适用免疫治疗覆盖人群极为有限，绝大多数患者无法受益于当前免疫治疗。免疫治疗为何失效超过

90%

的

KRAS突变、CD47高表达与富纤维化间质共同构建免疫抑制微环境化疗仍是晚期胰腺癌一线与二线治疗的核心基石高度免疫抑制的微环境，是阻碍免疫治疗成功的顽固堡垒SECTION拆解基质堡垒精准锁定促癌亚群从泛CAF抑制到亚群精准打击02CAF异质性是干预瓶颈单细胞组学与空间转录组学，正实现微环境前所未有的精细解析CAF的高度异质性，使泛靶向策略难以奏效两大功能亚群2项肌成纤维细胞样CAF高表达

α-SMA，促进细胞外基质沉积炎症性CAF高表达

IL-6

等炎症因子，参与免疫抑制泛靶向为何失败2项诱导化疗耐药CAF通过分泌

PAI-1、IL-6

等因子诱导化疗耐药生存获益有限既往泛

CAF

靶向干预始终未获理想生存获益锁定CTGF⁺促癌新亚群整合TCGA队列与单细胞转录组数据，覆盖24例

原发胰腺导管腺癌、11例

正常对照，总计57619个细胞24例原发PDAC样本11例正常对照样本57619个单细胞转录组细胞标志物认定CTGF被鉴定为功能活跃、分泌表型显著的炎性CAF亚群特异性标志物独立亚型地位区别于

LRRC15⁺肌成纤维与

WT1⁺炎性CAF

的独立促癌亚型丰度随分期升高在肿瘤组织中显著富集，丰度随肿瘤分期进展同步升高促转移功能高分泌促转移细胞因子，显著增强胰腺癌细胞迁移能力小分子QX03-46重塑基质药效验证与免疫联合1机制01高特异性结合小分子QX03-46高特异性结合CTGF的IGFBP与VWC结构域2机制02破坏复合物形成结合位点位于CTGF与TGF-β1互作界面附近，直接破坏复合物形成3机制03阻断信号通路阻断下游促纤维化TGF-β信号通路，降低胞外基质沉积与致癌性细胞因子分泌药效验证皮下纤维化移植瘤·KPC原位模型抗肿瘤活性与吉西他滨相当，优于FG-3019单抗生存期患者来源类器官与长期给药实验中延长模型动物生存期免疫联合增效与抗PD-L1单抗联用T细胞浸润大幅提升肿瘤内

CD4⁺、CD8⁺效应T细胞浸润比例协同增效联用大幅提升效应T细胞浸润比例，增强抗肿瘤免疫乳酸代谢驱动免疫抑制乳酸作为信号分子，通过组蛋白乳酸化重塑微环境乳酸驱动正反馈环路，经组蛋白乳酸化重塑微环境，构建<em>排斥T细胞的免疫屏障ACAT2促进胆固醇合成，经小细胞外囊泡递送至巨噬细胞，诱导M2型极化，抑制CD8⁺T细胞功能①

乳酸驱动激活②H3K18la激活乙酰转移酶④MTCH2再生成乳酸③ACAT2胆固醇合成蛋白降解嵌合体靶向降解ACAT2，与抗PD-1抗体联用协同抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期环路外泌体与整合素靶点并进两条基质靶向路径协同重塑肿瘤免疫微环境外泌体路径：CCT6A介导免疫抑制3项CCT6A介导趋化因子从癌细胞向巨噬细胞转移PI3K-AKT通路促进

M2极化沉默CCT6A增强对抗

CD47抗体免疫疗法的敏感性整合素路径：ProAgio联合化疗重塑微环境3项ProAgio抑制活化

CAF

与内皮细胞联合化疗活化CAF转静息态，巨噬细胞促炎极化激活免疫NK细胞与

CD4⁺、CD8⁺T细胞“基因工程小鼠模型中提高总体生存率，减少缺氧并消除肺、肝转移”SECTION多机制协同破局单药难破，联合制胜多模态时空协同重塑微环境03CAR-T攻克致密间质单次输注使中位生存期延长近一倍，CAR-T有效浸润致密肿瘤间质并长期驻留靶点与结构优化癌胚硫酸软骨素靶点：在肿瘤细胞表面特异性高表达，正常成人组织几乎不表达C9-66电荷平衡突变：显著降低持续性信号引起的T细胞耗竭肌苷增强中央记忆表型：减少耗竭标志物表达疗效与安全性验证单次输注生存获益：多种原位胰腺癌模型中实现显著生存获益活体成像浸润驻留：证实CAR-T细胞可有效浸润致密肿瘤间质并长期驻留无脱靶毒性安全窗口：多种模型中未观察到明显脱靶毒性CAR-T多模态时空协同代谢增强机制NR5A2过表达提升CD8⁺CAR-T细胞线粒体氧化磷酸化，肝转移模型中实现转移灶

完全清除第一步司马格鲁肽重编程癌相关成纤维细胞第二步GLP-1受体拮抗剂减轻T细胞耗竭第三步CSF-1R抑制剂清除免疫抑制性巨噬细胞第四步PD-1抗体阻断输注后启动免疫检查点抑制增效结果侵袭性原位模型中

显著延缓肿瘤生长，效果优于单一疗法或CAR-T单用人源CAR-T可

特异性溶解

患者来源的胰腺癌原代细胞增效结果双特异性抗体一线突破安全性表现良好为后

PD-1

时代免疫治疗提供新路径全球首个进入临床开发阶段的

CLDN18.2×CD47

双特异性抗体，联合吉西他滨加白蛋白紫杉醇，用于转移性胰腺导管腺癌一线治疗给药方案低剂量2mg/kg每周给药联合化疗一线使用与吉西他滨加白蛋白紫杉醇联合疗效数据缓解与控制52.4%客观缓解率90.5%疾病控制率客观缓解率52.4%，疾病控制率90.5%生存数据美国患者获益7.3个月中位无进展生存期14.7个月中位总生存期中位无进展生存期7.3个月，中位总生存期14.7个月双靶ADC单次根除肿瘤双特异性纳米抗体药物偶联物同时靶向

TROP2

与

c-Met，单次低剂量给药即可在多种胰腺癌模型中实现肿瘤完全消退双靶点协同双阳性率超过70%偶联精准可控药物抗体比3.9–4.1稳定生存获益显著1个月生存率100%联合治疗组75%安全窗口优异治疗指数20–30倍优于两种已上市ADC联合治疗疫苗与TCR-T开辟新径胰腺癌免疫治疗模式可能依赖多通路药物的协同叠加mRNA疫苗术后辅助mRNA疫苗术后辅助治疗接近零术后十个月复发率TCR-T细胞疗法TCR-T靶向KRASG12V·胰腺癌亚组66.7%客观缓解率在研免疫联合方案PD-1/VEGF双抗联合化疗，可进一步联合CD47单抗PD-1/TGF-β融合蛋白联合化疗及抗血管生成药物索凡替尼联合免疫治疗与化疗方案SECTION精准分层新纪元从晚期到术后的全程管理分层治疗摘掉癌王帽子04泛RAS抑制剂终结空白首款泛RAS抑制剂在既往接受过系统化疗的转移性胰腺导管腺癌患者中，中位总生存期由化疗组的6.7个月

延长至13.2个月

，死亡风险降低60%Daraxonrasib疗效突破中位总生存期由6.7个月翻倍延长至

13.2个月中位无进展生存期从3.6个月提升至

7.2个月死亡风险较化疗组显著降低

60%KRAS亚型抑制剂矩阵推进KRASG12D约占全部病例近40%，多款高选择性抑制剂客观缓解率介于40.7%至75%之间三款抑制剂疗效对比客观缓解率与疾病控制率（%）补充数据解读G12C后线数据客观缓解率27%，中位无进展生存期7.1个月跨研究比较样本量差异较大，不宜直接比较空间组学锁定早期生态位空间多组学描绘胰腺癌恶病质微环境动态演变图谱，鉴定出促恶病质三细胞生态位——通过闭环信号网络持续放大致病效应。SEMA4A⁺肿瘤细胞为肿瘤细胞组分，布局于恶病质微环境信号网络的起点。AQP9⁺巨噬细胞为巨噬细胞组分，参与微环境免疫信号的传递与放大的关键环节。LOXL2⁺癌相关成纤维细胞为成纤维细胞组分，支撑基质重塑与致病效应的持续增强。80%恶病质影响胰腺癌患者空间组学为早期识别与精准干预提供生物标志物，其分子特征可预测术后新发风险。从广谱抑制走向精准分层KRAS信号是塑造微环境的核心引擎，治疗