涎液化糖链抗原6在间质性肺病中的研究进展总结2026

涎液化糖链抗原6在间质性肺病中的研究进展总结2026间质性肺病（interstitiallungdisease，ILD）是一类累及肺间质、肺泡和细支气管的异质性疾病，包含特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）、结缔组织病相关ILD和肉芽肿性ILD等200余种亚型

［

1］

。ILD的早期诊断和病情评估依赖高分辨率计算机断层扫描（high-resolutioncomputedtomography，HRCT）、肺功能检查及肺活检等手段，但HRCT存在辐射暴露风险，肺活检为有创操作，且部分患者因病情或身体状况限制难以耐受，因此寻找敏感、特异且无创的生物标志物成为ILD研究的重要方向

［

2］

。涎液化糖链抗原6（krebsvondenlungen-6，KL-6）自1989年被发现以来，因其与肺泡上皮细胞损伤和肺纤维化的密切关联，逐渐成为ILD领域的研究热点

［

3］

。早期研究已证实KL-6在多种ILD中存在血清水平升高，且与疾病活动度相关

［

4］

。近年来，随着分子生物学技术的发展，KL-6在ILD中的作用机制被进一步阐明，如参与炎症因子调控、促进成纤维细胞活化等

［

5］

。同时，KL-6作为ILD血清无创生物标志物，其水平变化与疾病活动性及治疗效果相关，近年来在临床诊断、监测与评估中备受关注

［

6］

。本文系统梳理KL-6在ILD中的机制、检测方法和临床意义，为其临床应用和后续研究提供依据。一、KL-6的结构、表达与分泌调控1.KL-6的结构：KL-6属于黏蛋白家族成员，其核心结构以黏蛋白-1（mucin-1，MUC-1）基因编码的多肽链为基础框架，O连接糖链通过与多肽链特定氨基酸残基相连，构建起独特的糖蛋白结构，该结构使其在细胞识别、信号传导及维持细胞微环境稳定中发挥重要作用

［

6］

。MUC1基因位于人类染色体1q21编码的多肽链包含N端信号肽、高度可变区、胶原样结构域及C端球状结构域，其中N端信号肽负责引导多肽链在细胞内的运输与定位，将新生多肽链引导至内质网等特定细胞器进行后续加工；高度可变区由20个氨基酸重复序列构成，不同个体中重复次数20~120，为糖基化修饰提供大量潜在关键位点；胶原样结构域赋予多肽链一定的结构刚性与稳定性，C端球状结构域可能参与蛋白质-蛋白质相互作用等关键生物学过程

［

7］

。与癌抗原15-3（cancerantigen15-3，CA15-3）、上皮膜抗原（epithelialmembraneantigen，EMA）等其他MUC1变体相比，KL-6的独特性在于其糖链结构。以唾液酸化路易斯A抗原为核心的O糖基化修饰，其中α-2，3唾液酸转移酶和岩藻糖转移酶的活性直接影响其抗原性，这种糖基化模式使其能被KL-6单克隆抗体特异性识别，而不与其他MUC1变体交叉反应

［

8］

。MUC1为一种跨膜糖蛋白，其结构自N端至C端依次包括信号肽、非重复结构域、可变数目串联重复序列（为糖基化修饰提供关键位点）、SEA结构域、跨膜结构域及胞质尾区

［

9］

。其中，可变数目串联重复序列是MUC1发生高度糖基化修饰的主要区域，对其生物学功能具有重要意义。KL-6则为来源于MUC1蛋白的可溶性胞外结构域片段，由胞外区经蛋白水解释放入体液循环，其核心结构以MUC1多肽链为基础，富含O-糖基化修饰位点，这些糖链结构构成其特征性抗原表位，并与其生物学活性密切相关

［

10］

。2.KL-6的表达与分泌调控：KL-6主要由Ⅱ型肺泡上皮细胞、细支气管上皮细胞和支气管黏膜腺体细胞合成与分泌

［

11］

。在生理状态下，这些细胞仅低水平表达KL-6，其分泌受细胞极性和紧密连接的限制，血清中含量极低，健康人群的血清KL-6水平通常<500U/ml

［

12］

。在病理状态下，KL-6的表达与分泌调控过程如下。当肺泡上皮细胞受损时，KL-6的表达与分泌会上调，这一过程涉及多种复杂调控机制

［

13］

。在转录水平调控方面，炎症因子扮演关键角色

［

14］

，转化生长因子β1（transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎症因子可激活NF-κB和AP-1信号通路，这些被激活的信号通路能够结合MUC1基因启动子区的响应元件，从而促进其转录过程

［

15］

。在肺部炎症状态下，炎症细胞释放大量TGF-β1和IL-6，使得NF-κB和AP-1信号通路被进一步激活，进而增加KL-6的转录水平，促进KL-6的生成

［

16,17,18］

。翻译后的修饰对KL-6的成熟和功能至关重要。肺泡上皮细胞在氧化应激或内质网应激状态下，细胞内环境发生改变，此时唾液酸转移酶（如α2，3-唾液酸转移酶I）和岩藻糖转移酶（如岩藻糖基转移酶3）活性会增强

［

19,20］

，这些酶活性的增强能够加速KL-6的糖基化成熟过程；以氧化应激为例，当肺泡上皮细胞受到氧化应激损伤时，细胞内产生大量活性氧，干扰细胞正常代谢，促使唾液酸转移酶和岩藻糖转移酶活性上调，使KL-6的糖基化修饰更为充分，从而形成具有完整功能的KL-6糖蛋白

［

8，21］

。在细胞释放机制上，受损上皮细胞的紧密连接被破坏

［

22］

。正常情况下，肺泡上皮细胞之间紧密连接，限制KL-6的释放，而当肺泡上皮细胞受损后，如在ILD等病理状态下，上皮细胞的紧密连接结构被破坏

［

22,23］

。此时KL-6通过胞吐作用释放至肺泡腔，随后经肺泡-毛细血管屏障进入血液循环，最终导致血清KL-6水平升高

［

24］

；在ILD患者中，肺泡上皮细胞持续受损，紧密连接不断破坏，大量KL-6进入血液循环，使得血清中KL-6水平高于正常人群，成为疾病诊断和病情监测的重要指标

［

25］

。二、KL-6在ILD中的作用机制KL-6并非单纯反映损伤的被动标志物，还可通过多种途径调控直接参与ILD的病理进展。1.参与炎症反应：ILD的病理进程起始于肺组织炎症反应，活化的固有免疫细胞释放肿瘤坏死因子α、IL-6等炎症因子可上调肺泡Ⅱ型上皮细胞中KL-6的表达与分泌

［

26］

。在动物模型中，抗KL-6抗体干预可减轻博来霉素诱导的小鼠肺泡炎症和纤维化

［

27］

。临床上，原发性干燥综合征相关ILD患者中，血清KL-6水平与肿瘤坏死因子α、IL-6呈正相关，提示KL-6与炎症通路存在密切交互

［

28］

。此外，KL-6水平变化与辅助性T细胞（Th）亚群平衡失调相关

［

29］

，且抗KL-6单克隆抗体可中和其生物功能

［

30］

，这支持KL-6通过其分子上的特定功能性结构域发挥作用的观点。KL-6还能与炎症细胞表面受体结合（如介导白细胞迁移的细胞间黏附分子-1），促进其向肺间质迁移聚集，扩大炎症范围，为后续上皮损伤和纤维化奠定基础

［

30,31］

。2.介导肺泡上皮细胞损伤：KL-6作为MUC1蛋白的可溶性胞外结构域片段，主要由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成释放，其血清水平可特异性反映该细胞的损伤程度

［

8，30，32］

。循环中的KL-6主要作为上皮损伤的指示性生物标志物，而MUC1蛋白则参与细胞信号转导及黏附调控等过程，在肺泡上皮损伤及修复相关病理进程中发挥重要作用

［

8］

。在损伤应激下，MUC1的胞质尾区可能被激活，基于在其他上皮癌细胞模型中的研究，MUC1可通过启动以EGFR/PI3K/Akt为核心的细胞生存信号轴，上调c-FLIP、COX-2等关键抗凋亡蛋白的表达，从而赋予细胞强大的凋亡抵抗能力

［

33］

。同时，MUC1可通过与转录因子（如锌指E盒结合蛋白1、NF-κB）结合，转录抑制微小RNA-200c/141等微小RNA簇的表达，解除其对上皮-间质转化抑制因子锌指E盒结合蛋白1的调控，从而诱导E-钙黏蛋白丢失，启动上皮-间质转化程序，破坏上皮完整性并增加间充质样细胞来源

［

34］

。此外，肿瘤相关MUC1的异常糖基化可改变其细胞分布和功能，可能间接影响上皮细胞的黏附与屏障特性

［

34］

。ILD患者KL-6水平的升高与疾病严重程度、进展速度密切相关，也印证其对上皮损伤的关键调控作用

［

35］

。3.促进肺纤维化形成：当KL-6/MUC1由损伤的肺泡Ⅱ型上皮细胞释放后，可进入肺泡腔及肺间质，并通过促进肺成纤维细胞迁移、增强细胞存活及抑制凋亡等机制参与肺纤维化进程

［

36］

。实验证实，KL-6能以剂量依赖方式强力促进多种人肺成纤维细胞的增殖，并抑制由Fas配体途径诱导的细胞凋亡

［

30］

。其促纤维化效应不仅独立存在，而且在强度上超过并能与TGF-β、血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等经典促纤维化细胞因子产生叠加效应，从而放大纤维化信号网络

［

30］

。从既往研究看，KL-6如何介导成纤维细胞的抗凋亡效应尚未完全阐明。基于在其他细胞类型中的研究，MUC1可通过激活表皮生长因子受体/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/c-FLIP生存通路来抵抗凋亡，这为探索KL-6在成纤维细胞中的作用机制提供了一个可能的研究方向

［

33］

。活化和增殖的成纤维细胞进一步分化为α-平滑肌肌动蛋白阳性的肌成纤维细胞，并过量分泌Ⅰ型、Ⅲ型胶原等细胞外基质成分，最终导致肺组织异常修复和纤维化瘢痕形成

［

30］

。三、KL-6的检测技术1.血清KL-6检测：KL-6的检测方法历经技术革新，从早期手工操作逐步发展为全自动化检测，不同方法在操作流程、检测性能及临床适用性上存在差异。酶联免疫吸附试验（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）基于抗原-抗体特异性结合，通过酶标记抗体实现信号放大与定量，具有成本低、操作简便的优点，但检测时间较长，灵敏度受抗体特异性影响较大

［

37］

。胶乳增强免疫比浊法通过将KL-6特异性抗体包被于胶乳颗粒表面，与样本中的KL-6抗原结合形成免疫复合物，并根据浊度变化实现定量检测。该方法具有较好的分析性能和自动化检测适用性，目前已应用于KL-6水平检测及参考区间建立研究

［

38］

。全自动化学发光免疫分析法基于化学发光信号放大，通过抗体捕获KL-6后引发发光反应，具有高灵敏度（2.5U/ml）、短检测时间（25min）、强抗干扰能力和低样本需求等优势，但依赖专用设备，购置与维护成本高，试剂储存要求严格

［

39,40］

。近年来，外泌体来源KL-6的检测技术逐步发展，通过离心微流控系统提取外泌体后结合化学发光分析，可减少血清干扰，提升特异性，弥补传统检测的局限

［

41］

。2.支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavagefluid，BALF）KL-6检测：BALF直接来源于肺局部微环境，能更直接反映肺组织病变，适用于血清KL-6正常但临床高度怀疑ILD的患者。其检测方法以ELISA为主，因BALF中KL-6浓度较低，常需样本浓缩以提高灵敏度

［

42］

。研究显示，BALF中KL-6水平与肺组织炎症和纤维化程度的相关性优于血清KL-6，尤其在IPF患者中与HRCT表现正相关，并能更早期提示疾病活动

［

5］

。然而，BALF获取依赖支气管镜，属于有创操作，存在出血与感染风险，限制了其在重症或基础疾病患者中的应用

［

43］

。3.其他样本类型检测：除血清和BALF外，其他样本如血浆和肺上皮细胞培养上清液也有研究。血浆KL-6检测样本处理简便，可避免溶血影响，但方法与参考范围未标准化，临床应用较少

［

44］

。上皮衬液通过肺上皮细胞培养获取，适用于体外机制研究，但因获取困难，仅限基础实验，尚未用于临床

［

45］

。四、KL-6在不同ILD亚型中的临床意义KL-6的检测技术已逐步应用于血清、支气管肺泡灌洗液等多种样本，而ILD亚型谱系广泛且异质性显著。KL-6在不同ILD亚型中的临床价值涵盖诊断效能验证、病情严重程度量化评估、治疗应答监测及预后风险分层等核心维度，存在明显差异。基于上述情况，本研究对近年来不同ILD亚型中KL-6相关研究进行归纳整理，从研究设计类型、检测方法学特征及研究人群分布等多个维度进行系统汇总。1.特发性间质性肺炎：在特发性间质性肺炎尤其是IPF中，血清KL-6水平普遍升高，并在疾病诊断、严重程度评估及预后判断中表现出多维临床价值。在诊断方面，诱导痰KL-6对IPF具有较好的鉴别效能，其受试者工作特征曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）为0.844，在截断值623.78U/ml时，敏感度和特异度分别为90.0%和67.5%

［

51］

。当与HRCT联合应用时，诊断效能进一步提升，AUC可达0.936，特异度提高至97.5%，提示KL-6与影像学参数具有一定互补性

［

51］

。在疾病鉴别方面，KL-6水平在CPFE与IPF患者之间存在差异，CPFE患者血清KL-6水平更高，以245.4U/ml为截断值时，诊断敏感度和特异度分别为81%和73%

［

47］

。在疾病严重程度评估方面，KL-6水平与HRCT纤维化评分呈正相关（

r=0.908），与肺功能指标用力肺活量及一氧化碳弥散量呈负相关，并随GAP分期进展而逐渐升高，提示其可在一定程度上反映肺纤维化负荷

［

51］

。同时，KL-6亦被证实可用于识别纤维化表型ILD，其诊断参考阈值为885U/ml

［

46］

。在预后评估方面，基线KL-6水平与IPF患者不良结局相关。在多变量分析中，较高KL-6水平提示更高死亡风险，为潜在的预后相关因素

［

46］

。合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者血清KL-6水平高于未合并者，且KL-6≥1200U/ml与死亡风险相关，而在单纯IPF人群中未观察到相同的预测效应

［

48］

。此外，BALFKL-6水平与阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度指标存在相关性，提示局部肺泡上皮损伤可能随夜间低氧负荷加重而增强

［

49］

。然而，在肺功能相对保留的早期IPF患者中，基线KL-6对短期（52周）疾病进展的预测能力有限，单独应用时预测准确性较低（约50%~65%），提示其在早期疾病阶段需结合临床及多参数模型综合评估

［

50］

。2.结缔组织病相关ILD：在结缔组织病相关ILD中，血清KL-6水平在多种亚型中均升高，显示出较为明确的诊断及病情评估价值。在抗MDA5抗体阳性皮肌炎相关ILD中，临床无肌病性皮肌炎ILD患者血清KL-6水平高于经典型DM-ILD患者

［

60］

。在SSc-ILD中，KL-6被认为是反映ILD严重程度的重要标志物，与肺功能下降及影像学纤维化程度相关

［

46］

。在pSS-ILD中，KL-6联合年龄及肿瘤坏死因子α构建的预测模型可较好区分pSS-ILD与无ILD患者（AUC=0.883）

［

59］

。在RA-ILD中，KL-6同样可用于识别RA患者是否合并ILD

［

55］

。此外，一项印度研究显示，KL-6诊断ILD的截断值为>27.42ng/ml，敏感度和特异度分别为87%和88%

［

52］

。在预后判断及治疗反应预测方面，KL-6亦具有重要临床价值。在抗MDA5抗体阳性临床无肌病性皮肌炎相关ILD中，基线KL-6≥792U/ml是1年死亡率的预测因子，且其水平在疾病缓解组下降、在急性加重组升高

［

60］

。在SSc-ILD中，机器学习分析显示KL-6联合CRP可预测利妥昔单抗治疗反应，其中CRP≥0.055mg/dl且KL-6≥364U/ml的患者对治疗反应更佳

［

56］

。在RA-ILD中，KL-6水平在死亡患者中高于存活者

［

52］

。3.其他：AAV患者中血清KL-6水平可有效区分是否合并ILD。一项纳入13例AAV患者的研究显示，AAV-ILD组血清KL-6水平高于未合并ILD组，受试者工作特征曲线分析显示KL-6诊断AAV-ILD的AUC达100%，截断值为368U/ml（敏感度100%，特异度87.5%）

［

61］

。此外，KL-6水平与疾病活动度评分呈正相关（

r=0.578），提示其可用于评估疾病活动性

［

61］

。对于肺纤维化合并肺气肿综合征（combinedpulmonaryfibrosisandemphysema，CPFE）与慢性阻塞性肺疾病的鉴别诊断，一项纳入259例患者（52例CPFE）的研究显示，CPFE组血清KL-6水平高于单纯COPD组（574.95U/ml比339.30U/ml），KL-6区分CPFE与COPD的A