炎症在糖尿病黄斑水肿的发病机制及治疗的研究进展

炎症在糖尿病黄斑水肿的发病机制及治疗的研究进展【摘要】糖尿病黄斑水肿（DME）是一种由糖尿病代谢紊乱引发的严重眼部微血管并发症，临床以视力下降、黄斑区视网膜增厚及液体积聚为典型特征。由于病理机制复杂且患者对抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗反应存在显著异质性，DME的精准诊疗始终面临挑战。现有研究证实，炎症反应是驱动DME发生发展的核心环节，其病理过程涉及代谢紊乱与氧化应激协同作用、血视网膜屏障破坏、神经血管单元损伤及VEGF信号通路激活等多因素交互影响。同时，多种全身炎症标志物（如C反应蛋白、白细胞介素等）与DME的严重程度及治疗预后密切相关。针对单纯抗VEGF药物治疗的局限性，基于炎症标志物的个体化治疗策略、抗VEGF与抗炎药物的联合应用、以及新型靶向药物研发展现出重要价值；而代谢调节药物与生活方式干预等非药物手段则有助于从源头减轻炎症负荷。临床管理应遵循“多维度评估”的原则，结合炎症指标与影像学分型制定方案；治疗上除抑制血管渗漏外，更应重视针对炎症通路的靶向干预，实施分层管理并加强全身状态调控，以最大程度改善患者视力预后，降低疾病负担。【关键词】糖尿病黄斑水肿；

炎症；

发病机制；

治疗；

综述糖尿病黄斑水肿（DME）是糖尿病常见的严重眼部微血管病变，是导致糖尿病患者视力损伤的主要原因之一[1]。随着全球糖尿病患病人数持续增长，DME的发病率逐年上升，已成为严重威胁视觉健康的公共卫生问题[2]。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物是目前DME的一线治疗方法，可有效减轻黄斑水肿并改善患者视力[3]。然而，临床实践表明，患者对抗VEGF药物治疗的反应存在显著异质性，部分患者疗效欠佳，这提示DME的病理生理过程并非单纯依赖VEGF通路调控，而是由多因素、多通路共同参与的复杂病理过程[4]。慢性炎症反应是驱动DME发生发展的核心环节。长期高糖状态可激活视网膜固有细胞与循环炎症细胞，促使肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等多种炎症因子大量释放，破坏血视网膜屏障（BRB），增加血管通透性，进而诱发并加重黄斑水肿[5]。同时，炎症与氧化应激相互激活、相互放大，形成持续的病理损伤环路，进一步加剧视网膜神经血管单元损伤，这也是部分患者对抗VEGF单药治疗反应欠佳的重要原因[6]。因此，系统阐明炎症在DME中的作用机制，挖掘可靠的炎症标志物与精准抗炎干预靶点，对优化DME诊疗策略、改善患者视力预后具有重要意义。现就炎症在DME的发病机制及治疗的研究进展作一综述，为临床开展个体化、靶向化治疗提供新思路与理论依据。1DME的病理生理机制DME的病理生理机制复杂，核心病理环节包括BRB的结构与功能破坏、慢性炎症反应的级联放大效应以及代谢紊乱与氧化应激的协同作用。这些病理过程并非孤立存在，而是通过VEGF信号通路、炎症因子网络、补体系统激活等关键分子事件相互关联，共同构成了DME发生发展的分子基础。1.1代谢紊乱、氧化应激与炎症的协同作用高血糖是DME发生发展的核心全身危险因素，可通过异常生物化学代谢途径打破葡萄糖代谢平衡[7]。在高血糖条件下，多醇途径、氨基己糖途径的刺激以及线粒体电子传递链功能的增强，导致葡萄糖自氧化和自由基的产生。随着病程进展，这些自由基会突破现有的抗氧化防御机制，产生氧化应激。细胞蛋白质、脂质和DNA的氧化修饰进一步促进线粒体损伤、炎症、细胞凋亡，从而导致组织损伤[8]。1.1.1晚期糖基化终末产物（AGE）的致病作用高血糖可促进细胞、组织和血清蛋白的糖基化，形成高度稳定的AGE加合物。其积累速度与血糖控制水平密切相关，研究证实糖化血红蛋白（HbA1c）每升高1%，视网膜AGE含量可增加约35%[9]。AGE主要通过以下机制发挥作用：首先，AGE通过与细胞表面受体（RAGE）的特异性结合，激活下游核因子（NF）-κB信号通路，进而显著促进VEGF及IL-6、TNFα等多种促炎因子的转录和释放。其次，AGE能够与细胞外基质蛋白（如胶原蛋白、弹性蛋白）发生不可逆交联，导致视网膜血管基底膜异常增厚至正常2～3倍，直接影响视网膜微循环。此外，AGE-RAGE相互作用还能上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表达，促进活性氧（ROS）簇的产生，进一步加剧氧化应激损伤[10]。1.1.2慢性高血糖诱导的氧化应激慢性高血糖诱导的氧化应激是DME发生发展的关键环节。高糖状态可引发线粒体电子传递链功能紊乱，使超氧阴离子等ROS生成量升高2～5倍，同时显著抑制谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等内源性抗氧化系统活性（降幅达40%～60%），形成持续氧化应激状态[11]。过量产生的ROS通过多种途径参与DME病理过程：直接损伤视网膜细胞的脂质、蛋白与DNA，引发细胞功能障碍及凋亡；激活蛋白激酶C（PKC）的多种亚型（特别是PKC-β和PKC-δ）并上调VEGF表达；稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），增强其对缺氧的转录反应。同时氧化应激还能使水通道蛋白4表达量显著升高3～5倍，影响视网膜内水分转运与分布，直接参与黄斑水肿形成[12]。此外，ROS可激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体，促进IL-1β等促炎因子释放，炎症因子又进一步刺激ROS生成，形成“氧化-炎症”恶性循环[13]。1.2神经血管变化糖尿病介导的代谢紊乱、氧化应激及AGE异常蓄积，可损伤视网膜多种细胞，引发视网膜神经与血管早期异常改变，构成DME发生的重要病理基础。1.2.1神经层面糖尿病可导致视网膜神经节细胞凋亡，并与神经纤维层进行性变薄密切相关[14]；神经细胞损伤进一步诱发反应性胶质增生，表现为视网膜星形胶质细胞和Müller细胞中胶质纤维酸性蛋白的表达显著增加，活化的胶质细胞释放炎症因子，加重视网膜局部炎症[15]。1.2.2血管层面视网膜血管基底膜增厚是DME早期特征性病理改变，可造成导致血管内皮细胞间紧密连接破坏和周细胞死亡[16]。视网膜毛细血管渗漏可由基底膜增厚和紧密连接破坏引起。VEGF-A及IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1等促炎细胞因子在早期微血管损伤中起关键作用，它们上调内皮黏附分子表达、促进白细胞黏附浸润，导致BRB结构功能受损、血管通透性增高，形成硬性渗出；随着BRB破坏加重，黄斑区液体积聚形成DME，损害患者视力。1.3BRB的结构破坏与功能障碍DME的核心病理生理改变是BRB的结构破坏与功能障碍，该屏障由内屏障和外屏障共同维持[17]。在内屏障功能障碍方面，高血糖环境下视网膜毛细血管内皮细胞紧密连接蛋白表达降低，血管通透性增加。这种改变与长期高血糖激活的PKC和HIF-1α通路密切相关，这些通路进一步促进VEGF表达，加剧血管渗漏。同时，高血糖诱导视网膜周细胞凋亡，减弱其对内皮细胞的支撑作用，降低血管稳定性并促进液体渗出[18]。在外屏障功能障碍方面，视网膜色素上皮（RPE）间紧密连接复合体受损，使脉络膜毛细血管渗漏液无法有效清除，积聚于视网膜下间隙。高糖环境下，RPE细胞氧化应激增强、自噬异常，进一步加剧屏障破坏。研究发现，AGE可通过结合RAGE受体激活NF-κB通路，促进炎症因子释放，加重RPE功能障碍[10]。1.4VEGF信号通路的核心作用VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盘生长因子，其中VEGF-A是调控视网膜血管通透性的关键分子，可由Müller胶质细胞、内皮细胞等多种视网膜细胞产生，高血糖、缺氧（经HIF-1α）、AGE及IL-1β等刺激会使其表达升高[19]。VEGF-A存在多种异构体，其中与糖尿病视网膜病变（DR）密切相关的是VEGF-A165[20]。Müller胶质细胞来源的VEGF-A对DME的病理进程至关重要，研究证实，VEGF-A缺陷型糖尿病小鼠，其视网膜血管渗漏、白细胞淤滞及视网膜周细胞脱落等典型病理损伤均显著减轻[21]。VEGF-A与VEGF受体-2结合后，激活受体酪氨酸激酶及下游信号通路，促进内皮细胞增殖、增加血管通透性，同时刺激基质金属蛋白酶2促进新生血管形成、上调细胞间黏附因子1诱导白细胞淤滞，最终加剧视网膜血管渗漏与炎症[22]。2全身炎症指标与DME的关联研究2.1传统炎症标志2.1.1C反应蛋白（CRP）CRP是反映炎症及组织损伤的急性期蛋白，也是血管炎症的重要标志物[23]。2型糖尿病患者CRP水平明显升高，合并动脉粥样硬化者升高更显著，提示其参与糖尿病血管病变。在DME患者中，CRP水平与BRB破坏程度呈正相关，其机制可能涉及CRP通过激活补体系统和促进单核细胞浸润，加剧视网膜炎症反应[24]。2.1.2红细胞沉降率（ESR）ESR作为非特异性炎症指标，在DME患者中常伴随升高，且与黄斑水肿的严重程度，如中央视网膜厚度（CRT）存在相关性。这提示ESR可能作为预测治疗反应的潜在指标。2.1.3IL-6IL-6具有多效性，在Toll样受体识别氧化应激后快速表达，生理状态下参与免疫防御，失调表达则关联慢性炎症[25]。IL-6会与转化生长因子-β（TGF-β）协同作用，一方面优先推动能产生IL-17的辅助性T细胞（Th17）分化，另一方面抑制TGF-β诱导的调节性T细胞（Treg）分化，导致Th17/Treg失衡，破坏视网膜免疫耐受[26]；活化的Th17细胞进一步分泌IL-17、IL-6及TNF-α，刺激视网膜成纤维细胞、内皮细胞释放趋化因子，募集中性粒细胞与巨噬细胞浸润，持续加重组织损伤与慢性炎症[27]。2.1.4IL-1βIL-1β主要由单核细胞、巨噬细胞等先天免疫细胞分泌，是DME关键致病靶点，不仅导致血管渗漏，还促进血管回缩与神经退行性变[28]。其活性形式需经半胱天冬酶-1加工激活，而糖尿病模型及患者体内该蛋白酶活性显著增强；IL-1β可引发BRB多重改变，包括募集中白细胞、增强通透性、损伤内皮细胞功能，抑制半胱天冬酶-1（如米诺环素干预）或缺失IL-1受体，可预防视网膜毛细血管退化[16]。2.1.5IL-8IL-8属于CXC趋化因子家族，可激活并募集中性粒细胞、单核细胞等，同时参与新生血管调控[29]。增生型DR（PDR）和DME患者眼部液体中IL-8水平较正常人群显著升高，可定向募集中性粒细胞、单核细胞浸润视网膜及玻璃体液，加重视网膜损伤[30]；同时，IL-1β可通过p38丝裂原活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶1/2通路，强效刺激Müller细胞分泌IL-8，形成“IL→1β→IL-8-炎症浸润”的正反馈环路，协同促进视网膜血管渗漏与新生血管形成[31]。2.1.6TNF-αTNF-α可由视网膜小胶质细胞、Müller

细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞等多种细胞产生[32]。在DME和眼内炎症等病理发生过程中，TNF-α具有多种生物学效应，包括上调黏附分子的表达，并参与调解细胞增殖、分化以及细胞死亡[33]；目前研究发现，TNF-α促进了白细胞与视网膜内皮的黏附，从而导致BRB的通透性的增强[34]。2.2新型炎症生物标志物2.2.1降钙素原（PCT）PCT在细菌感染中具有高敏感性和特异性，但在DME等慢性炎症性疾病中，其水平通常仅轻度升高。然而，PCT的动态变化可能反映全身炎症负荷，且其半衰期短（2～29

h），适合用于监测抗炎治疗疗效。2.2.2血清淀粉样蛋白A（SAA）SAA在急性期反应中可激增1

000倍，其水平与低度炎症的敏感性优于CRP[35]。研究发现，SAA通过Toll样受体4/RAGE/NF-κB通路促进血管通透性增加，直接参与DME的病理进程[36]。此外，SAA1/2异构体通过改变高密度脂蛋白组分，可能加剧胆固醇代谢紊乱，进一步影响视网膜微环境[37]。2.2.3MCP-1（也称为CCL2）MCP-1/CCL2可由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、小胶质细胞等多种细胞分泌，其表达受NF-κB调控[38]。MCP-1可促进纤维化及血管生成，并刺激VEGF产生；在视网膜中通过与自身受体2相结合，参与单核/巨噬细胞募集、血管通透性增高、ROS生成、炎症激活及病理性新生血管等过程，对DR和DME的发生发展具有重要推动作用[39]。2.2.4血浆激肽释放酶（PKal）PKal-激肽系统（KKS）在血管损伤时激活，参与炎症、血流及凝血调控[40]。研究表明，KKS参与DR病理进程，DR晚期患者玻璃体液中PKal及KKS成分显著升高；眼内KKS激活可导致视网膜血管通透性增加、血管扩张及视网膜增厚，进而诱发黄斑水肿。KKS具有成为DME治疗靶点的潜力，相关靶向临床试验已在开展[41]。2.2.5整合素（integrin）整合素是由α、β亚基组成的细胞黏附受体，介导白细胞与血管内皮的相互作用，参与血管渗漏、炎症、新生血管及纤维化等病理过程[42]。其中白细胞整合素αmβ2（也称为CD11b/CD18）可促进白细胞与内皮细胞黏附，激活白细胞并加重视网膜内皮损伤，阻断该黏附过程是DR/DME的潜在治疗方向[43]。2.2.6外周血炎症指标中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与中性粒细胞比值、系统性免疫炎症指数（SII）等外周血指标，可整合白细胞亚群信息，全面反映机体炎症与免疫状态。临床研究证实，PDR患者NLR显著升高，DME患者SII值明显高于非DME患者[44]。上述指标简便无创，可作为DR/DME病情评估的辅助依据。3炎症指标指导下的DME治疗策略3.1抗VEGF药物治疗的局限性抗VEGF药物是目前DME的一线治疗方案，但临床中仍有部分患者出现黄斑水肿持续不消退或复发，其核心原因与炎症通路未被有效抑制密切相关[45]。抗VEGF药物虽能有效抑制血管渗漏，但对IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子的调控作用有限[46]。同时，DME不同光相干断层扫描（OCT）亚型的病理机制存在差异，以浆液性视网膜脱离（SRD）亚型为代表的患者房水中补体成分C1S、C7显著升高，存在强烈的补体系统激活，而抗VEGF治疗对此影响较弱。此外，部分患者即使VEGF水平已显著降低，慢性炎症持续存在仍使BRB功能无法完全修复，这也是导致治疗抵抗的关键原因。因此，单纯抗VEGF治疗难以全面应对DME的复杂病理机制，需结合炎症状态评估制定更精准的治疗策略。3.2基于炎症标志物的个体化治疗基于炎症标志物的个体化治疗策略在DME管理中展现出重要价值。房水蛋白质组学研究证实，当患者房水中IL-6＞20

pg/ml或IL-8＞15

pg/ml时，对抗VEGF药物治疗的反应显著下降，常表现为黄斑水肿持续不退。而当治疗策略转向糖皮质激素治疗（如采用地塞米松眼内植入剂）后，这些患者的黄斑水肿可获得显著改善，CRT平均降低超过100

μm[47]。3.3联合治疗策略3.3.1抗VEGF药物与抗炎的协同机制抗VEGF药物联合抗炎治疗具有明确协同效应。抗VEGF药物可快速控制血管渗漏，而糖皮质激素能长效抑制炎症因子（如IL-6、IL-8）及补体系统的激活，减少水肿复发。MCP-1、激肽释放酶、血管生成素-2（Ang-2）等分子均能直接提高血管通透性，是DR/DME的重要治疗靶点。激肽释放酶激活可加剧视网膜血管渗漏，Ang-2同样可破坏血管稳定性，这些通路为联合治疗提供了理论依据[48]。3.3.2联合治疗的最佳时机临床中联合治疗的时机需基于患者炎症状态与亚型精准选择。对于基线炎症标志物显著升高（IL-6＞20

pg/ml、IL-8＞15

pg/ml）或SRD亚型（补体C1S、C7升高）的患者，推荐早期联合治疗：补体抑制剂可靶向修复RPE外屏障，糖皮质激素通过抑制NF-κB通路阻断炎症与补体的恶性循环，低剂量抗VEGF药物辅助控制内屏障渗漏，三者协同实现BRB内外屏障的双重修复，减少视网膜下液积聚[49]。对于初始抗VEGF药物治疗应答不佳的患者（3次标准治疗后CRT下降＜20%或视力提升＜5个字母），在第4次治疗时加用地塞米松眼内植入剂或曲安奈德的挽救性联合方案，可使约65%的无应答患者获得明显改善。此外，治疗时机还需结合全身状况综合判断，血糖控制良好（HbA1c＜8%）、无严重高血压的患者联合治疗效果更佳，临床需动态监测OCT与炎症指标，及时调整方案[50]。3.4新型抗炎治疗方向靶向特异性炎症通路的新型药物为难治性DME提供了全新选择。IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）可显著阻断IL-6信号，降低房水IL-6水平，但眼部药物渗透率不足（＜5%）仍是主要技术瓶颈[51]。TNF-α抑制剂（如阿达木单抗）可抑制白细胞-内皮细胞黏附，减轻血管渗漏，在难治性DME患者中显示出独特优势。补体通路抑制剂方面，抗C5抗体（如依库珠单抗）对SRD亚型患者疗效显著，可大幅降低房水C5b-9水平并减轻黄斑水肿[52]；双靶点药物法瑞西单抗可同时抑制VEGF-A与Ang-2，长期随访显示疗效稳定，且可显著延长治疗间隔，减轻患者治疗负担[53]。但此类新药仍面临诸多挑战，包括长期安全性未知等，仍需大规模Ⅲ期临床试验进一步验证[54]。3.5非药物抗炎干预3.5.1代谢调节药物的抗炎作用胰高血糖素样肽-1受体激动剂，如司美格鲁肽、利拉鲁肽等可通过抑制NF-κB信号通路，降低血清CRP、IL-6水平，其抗炎效应独立于降糖作用，同时可改善胰岛素抵抗。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，如达格列净、恩格列净等在降糖之外，还可抑制氧化应激、减少TNF-α、MCP-1等炎症因子释放，改善视网膜微循环，降低BRB破坏风险，对视网膜具有保护作用[55]。3.5.2饮食模式与生活方式干预地中海饮食（如橄榄油、深海鱼、新鲜蔬果、坚果等）富含不饱和脂肪酸、抗氧化物质，可降低CRP、IL-6等全身炎症指标，抑制AGE生成与NF-κB激活，显著降低DR发病风险[56]。限制高糖、高饱和脂肪及深加工食品摄入，可减少氧化应激与炎症激活；每周≥150

min中等强度有氧运动，可改善全身代谢状态、降低慢性炎症负荷，协同保护视网膜结构与功能。4小结与展望DME作为DR的严重并发症，其病理生理过程涉及BRB破坏、慢性炎症、代谢紊乱与氧化应激的复杂交互作用，其中低度慢性炎症发挥核心驱动作用。抗VEGF药物治疗虽为一线方案，但因无法有效抑制炎症通路，部分患者存在治疗抵抗与水肿复发，凸显了抗炎治疗的重要性；糖皮质激素、细胞因子抑制剂、补体抑制剂及双靶点药物等抗炎干预，单独或与抗VEGF药物联合使用可显著提升疗效。同时，代谢调控药物、饮食干预等非药物手段可从源头减轻炎症负荷，作为重要补充。未来，依托多组学技术实现DME分子分型、结合人工智能构建治疗预测模型，优化新型药物递送系统与多靶点治疗策略，并强化高危人群早期干预与多学科协作，将推动DME诊疗向个体化、精准化转变，进而改善患者长期视力预后，降低疾病社会负担。参考文献[1]TriebelJ,BertschT,ClappC.Prolactinandvasoinhibinareendogenousplayersindiabeticretinopathyrevisited[J/OL].FrontEndocrinol(Lausanne),2022,13:994898[2022-09-09]./36157442/.DOI:10.3389/fendo.2022.994898.[2]ChewNWS,NgCH,TanDJH,etal.Theglobalburdenofmetabolicdisease:datafrom2000to2019[J].CellMetab,2023,35(3):414-428.DOI:10.1016/j.cmet.2023.02.003.[3]WangJK,HuangTL,ChangPY,etal.ComparisonofIntravitrealdexamethasoneimplantandranibizumabinvitrectomizedeyeswithdiabeticmacularedema[J/OL].JOphthalmol,2021,2021:8882539[2021-09-10]./34540287/.DOI:10.1155/2021/8882539.[4]NguyenQD,BrownDM,MarcusDM,etal.Ranibizumabfordiabeticmacularedema:resultsfrom2phaseⅢrandomizedtrials:RISEandRIDE[J].Ophthalmology,2012,119(4):789-801.DOI:10.1016/j.ophtha.2011.12.039.[5]YueT,ShiY,LuoS,etal.Theroleofinflammationinimmunesystemofdiabeticretinopathy:molecularmechanisms,pathogeneticroleandtherapeuticimplications[J/OL].FrontImmunol,2022,13:1055087[2022-12-13]./36582230/.DOI:10.3389/fimmu.2022.1055087.[6]KowluruRA.DiabeticretinopathyandNADPHoxidase-2:asweetslipperyroad[J/OL].Antioxidants(Basel),2021,10(5):783[2021-05-15]./34063353/.DOI:10.3390/antiox10050783.[7]LinZ,WangFH,WenL,etal.PrevalenceofandriskfactorsfordiabeticmacularedemainanortheasternChinesepopulation[J].IntJOphthalmol,2022,15(2):320-326.DOI:10.18240/ijo.2022.02.19.[8]MłynarskaE,CzarnikW,DzieżaN,etal.Type2diabetesmellitus:newpathogeneticmechanisms,treatmentandthemostimportantcomplications[J/OL].IntJMolSci,2025,26(3):1094[2025-01-27]./39940862/.DOI:10.3390/ijms26031094.[9]GlennJV,StittAW.Theroleofadvancedglycationendproductsinretinalageinganddisease[J].BiochimBiophysActa,2009,1790(10):1109-1116.DOI:10.1016/j.bbagen.2009.04.016.[10]KhalidM,PetroianuG,AdemA.Advancedglycationendproductsanddiabetesmellitus:mechanismsandperspectives[J/OL].Biomolecules,2022,12(4):542[2022-04-04]./35454131/.DOI:10.3390/biom12040542.[11]SinghA,KukretiR,SasoL,etal.Mechanisticinsightintooxidativestress-triggeredsignalingpathwaysandtype2diabetes[J/OL].Molecules,2022,27(3):950[2022-01-30]./35164215/.DOI:10.3390/molecules27030950.[12]MeyerhoffJ,ChakrabortyN,HammamiehR.Glymphatics:atransformativedevelopmentinmedicalneurosciencerelevanttoinjuriesinmilitarycentralnervoussystem[J/OL].MilMed,2022,187(9-10):e1086-e1090[2022-08-25]./34453167/.DOI:10.1093/milmed/usab344.[13]DuK,LiuY,ZhaoX,etal.Globalresearchtrendsandhotspotsofoxidativestressindiabeticretinopathy(2000-2024)[J/OL].FrontEndocrinol(Lausanne),2024,15:1428411[2024-08-16]./39220368/.DOI:10.3389/fendo.2024.1428411.[14]GardnerTW,DavilaJR.Theneurovascularunitandthepathophysiologicbasisofdiabeticretinopathy[J].Graefe'sArchClinExpOphthalmol,2017,255(1):1-6.DOI:10.1007/s00417-016-3548-y.[15]FernándezY,SubiradaPV,VaglientiMV,etal.Glialfibrillaryacidicprotein,anearlyandsustainedindicatorofretinopathyprogression[J/OL].ExpEyeRes,2026,263:110796[2025-12-05]./41354398/.DOI:10.1016/j.exer.2025.110796.[16]JoussenAM,PoulakiV,LeML,etal.Acentralroleforinflammationinthepathogenesisofdiabeticretinopathy[J].FASEBJ,2004,18(12):1450-1452.DOI:10.1096/fj.03-1476fje.[17]O'LearyF,CampbellM.Theblood-retinabarrierinhealthanddisease[J].FEBSJ,2023,290(4):878-891.DOI:10.1111/febs.16330.[18]YangJ,LiuZ.Mechanisticpathogenesisofendothelialdysfunctionindiabeticnephropathyandretinopathy[J/OL].FrontEndocrinol(Lausanne),2022,13:816400[2022-05-25]./35692405/.DOI:10.3389/fendo.2022.816400.[19]KangY,LiH,LiuY,etal.RegulationofVEGF-AexpressionandVEGF-A-targetedtherapyinmalignanttumors[J/OL].JCancerResClinOncol,2024,150(5):221[2024-04-30]./38687357/.DOI:10.1007/s00432-024-05714-5.[20]AhmadA,NawazMI.MolecularmechanismofVEGFanditsroleinpathologicalangiogenesis[J].JCellBiochem,2022,123(12):1938-1965.DOI:10.1002/jcb.30344.[21]WangT,ZhangC,XieH,etal.Anti-VEGFtherapypreventsMüllerintracellularedemabydecreasingVEGF-Aindiabeticretinopathy[J/OL].EyeVis(Lond),2021,8(1):13[2021-04-17]./33865457/.DOI:10.1186/s40662-021-00237-3.[22]AbuEl-AsrarAM,AhmadA,NawazMI,etal.Tissueinhibitorofmetalloproteinase-3amelioratesdiabetes-inducedretinalinflammation[J/OL].FrontPhysiol,2022,12:807747[2022-01-10]./35082694/.DOI:10.3389/fphys.2021.807747.[23]PotempaM,HartPC,RajabIM,etal.RedefiningCRPintissueinjuryandrepair:morethananacutepro-inflammatorymediator[J/OL].FrontImmunol,2025,16:1564607[2025-02-28]./40093010/.DOI:10.3389/fimmu.2025.1564607.[24]VujosevicS,LupidiM,DonatiS,etal.Roleofinflammationindiabeticmacularedemaandneovascularage-relatedmaculardegeneration[J].SurvOphthalmol,2024,69(6):870-881.DOI:10.1016/j.survophthal.2024.07.006.[25]HiranoT.IL-6ininflammation,autoimmunityandcancer[J].IntImmunol,2021,33(3):127-148.DOI:10.1093/intimm/dxaa078.[26]Huan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