胃癌化疗多药耐药研究进展学习教案

学术汇报胃癌化疗多药耐药研究进展机制·分子·逆转·免疫2026年10月教案导览01耐药机制基础界定MDR概念，梳理经典耐药机制02分子机制前沿解析ncRNA与外泌体介导的耐药网络03逆转耐药策略合成致死与天然产物新靶点04免疫联合进展免疫化疗突破与精准分层耐药机制基础认识耐药，是攻克耐药的第一步从概念到经典机制，建立知识底座01多药耐药的概念与分类多药耐药是胃癌化疗失败的首要原因MDR是肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药的核心机制“耐药分为原发性与继发性两类，认识其发生时机是优化化疗策略的前提。”MDR定义与溯源0120世纪60年代末Biedler和Riehm在中国仓鼠肺细胞上首次筛选出耐药细胞株02多药耐药肿瘤细胞对结构和作用机制不同的多种化疗药物产生交叉耐药MDR分类原发性耐药化疗开始时已经存在→继发性耐药化疗过程中逐渐产生胃癌确诊时多为中晚期，化疗疗效常因耐药而欠理想。五大经典耐药机制经典机制共同构成耐药的第一道防线机制关键分子作用特点药物外排泵P-gp（mdr1编码）ATP供能将药物主动泵出多药耐药相关蛋白MRP及MRP2~6基因定位于16p13.1肺耐药相关蛋白LRP改变药物细胞内分布解毒酶活性增强谷胱甘肽S转移酶加速化疗药物解毒拓扑异构酶改变TopoII量与质改变，降低靶点敏感性Pgp、MRP、LRP同属ATP结合盒超家族，该家族已发现五十多个成员。胃癌化疗现状与困境传统化疗客观疗效有限仅约20%化疗疗效仅约40%单纯根治术5年生存率常用药物5-FU5-氟尿嘧啶药物丝裂霉素药物阿霉素/表阿霉素药物顺铂/卡铂联合化疗方案氟尿嘧啶类联合铂类或蒽环类1至2种药物新辅助化疗获益使TNM分期降低，部分不可手术患者重获手术机会分子机制前沿分子网络，重塑耐药认知ncRNA与外泌体，揭开耐药新图景02非编码RNA介导的耐药机制ncRNA成为最有前景的耐药生物标志物系统描绘胃癌多药耐药的复杂分子景观，非编码RNA（ncRNA）被确认为最有前景的生物标志物。01ncRNAncRNA的双重作用促进肿瘤生长抑制肿瘤生长2025年5月综述其他MDR机制肿瘤抑制靶点突变DNA修复能力增强MDR机制补充自噬及微环境重塑外泌体miRNA介导耐药外泌体是耐药信号传递的分子邮差外泌体miRNA可调控胃癌生长、复发、转移及耐药，多条分子通路构成耐药网络耐药机制通路4条通路CAFs分泌外泌体

miR-522抑制ALOX15介导的脂质过氧化，导致顺铂耐药M2型TAMs分泌外泌体

circTEX2通过

miR-145/ABCC1轴增强顺铂耐药circMAN1A2

稳定SFPQ蛋白抑制T细胞抗肿瘤活性miR-135b-5p

靶向SP1削弱

Vγ9Vδ2T细胞功能circZFAND6逆转耐药circRNA兼具抑癌与逆转耐药的双重身份circRNA通过双重机制逆转耐药：竞争性结合miRNA与滚动翻译产生功能肽段双重调控机制机制一：竞争性结合

miR-6815-3p

上调

APC，抑制

Wnt/β-catenin

通路机制二：滚动翻译产生肽段竞争结合

ERBB3，阻断

PI3K/AKT

通路02临床特征临床关联胃癌中显著下调，71.1%

患者表达降低低表达与更高

T分期、印戒细胞癌及不良预后相关来源:中山大学陈实团队2025.12·MolecularCancer逆转耐药策略靶向新靶点，逆转耐药困局从合成致死到天然产物，探索增敏之路03PARG合成致死新靶点合成致死为HER2阴性胃癌增敏提供新策略68.6%PARG高表达HER2阴性胃癌中PARG高表达占比<0.3联合指数CIPARG缺失细胞对氟尿嘧啶类高度敏感机制调控PARG通过

PAR化-泛素化开关

调控RAD51AP1蛋白稳定性筛选数据高通量筛选

2111种

化合物，PARG缺失细胞对氟尿嘧啶类高度敏感，联合指数

CI小于0.3PDX验证PDX模型中抑制PARG联合

5-FU

显著缩小肿瘤，治疗窗较宽白藜芦醇逆转5-FU耐药天然产物靶向代谢与死亡的交叉通路耐药机制链条OXNAD1在胃癌组织与细胞系中显著高表达，与不良预后及5-FU耐药相关OXNAD1结合并抑制铁死亡驱动蛋白PTGS2，减轻脂质过氧化，促进耐药白藜芦醇干预效果白藜芦醇直接结合OXNAD1，破坏其与PTGS2的相互作用恢复铁死亡活性，显著增强5-FU在耐药细胞中的毒性异种移植模型验证抗肿瘤疗效，具有临床转化潜力ATF4双重耐药靶点一个靶点连接化疗耐药与免疫逃逸ATF4通过转录上调

HSPA9

激活DNA损伤应答，是化疗-免疫双重耐药的关键调控因子研究证据与靶点价值4项研究来源兰州大学第二医院，发表于

JournalforImmunoTherapyofCancer功能验证ATF4过表达降低

PDOs和PDX

模型对5-FU的敏感性，并诱导CD8阳性T细胞耗竭临床关联临床关联ATF4低表达与化疗联合免疫治疗患者生存期改善相关靶点价值一个靶点，双重阻断GMBP1与GRP78靶点短肽与受体互作提供逆转MDR新思路靶向GRP78受体，为逆转多药耐药与胃癌靶向治疗提供潜在新靶点01作用机制核心机制GMBP1特异性识别GRP78，形成复合物复合物调控P-gp与Bcl-2/Bax表达最终逆转MDR，恢复耐药细胞化疗敏感性关键证据3项项目来源国家自然科学基金项目研究，以特异性结合胃癌耐药细胞的短肽GMBP1为切入点受体基础GRP78在耐药细胞中高表达，为GMBP1特异性受体增敏特性GMBP1不直接影响细胞生长，但可增强耐药细胞对化疗药物的敏感性展望：潜在新靶点免疫联合进展免疫联合，改写治疗格局精准分层，迈向长生存管理04免疫化疗耐药微环境分型五种生态型揭示疗效差异规律单细胞测序揭示

五型微环境生态型，免疫激活型响应最佳、代谢抑制型耐药耐药微环境分型机制5项研究来源2026年2月徐瑞华院士团队发表于

CancerCell分型基础基于单细胞测序鉴定五种肿瘤微环境生态型EC1至EC5疗效差异EC1免疫激活型对nICT响应最佳，EC5代谢抑制型对nICT耐药微环境特征EC5以TREM2阳性巨噬细胞富集为特征，形成冷肿瘤微环境分子机制APOA1阳性肿瘤细胞分泌APOA1/APOB，激活

PI3K-SYK通路

诱导免疫抑制免疫联合化疗生存突破免疫联合靶向与化疗，多项研究刷新晚期胃癌生存纪录研究方案对比HERIZON-GEA-01：泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗，中位PFS12.4月，中位OS26.4月，客观缓解率

70.7%SYLT-023：替雷利珠单抗联合POFI方案，中位PFS11.1月，中位OS16.0月，客观缓解率

71.9%TRIM6逆转免疫耐药靶向TRIM6有望逆转冷肿瘤耐药依据免疫微环境特征，将胃癌分为免疫敏感与免疫惰性两大亚型。“TRIM6耗竭可激活cGAS-STING依赖的抗肿瘤免疫，既是预测性生物标志物，也是潜在治疗靶点。”—上海交大研究免疫敏感亚型EBV阳性