2025版阿尔茨海默病诊疗指南

2025版阿尔茨海默病诊疗指南阿尔茨海默病是隐匿起病、进行性进展的神经退行性疾病，是老年期痴呆最常见的病因，占所有老年期痴呆病例的60%-70%。据2024年中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心全国多中心流调数据显示，我国60岁及以上人群阿尔茨海默病所致痴呆患病率为3.9%，患病人数约1133万，其中阿尔茨海默病源性轻度认知障碍患病人数约1860万，62.3%的患者在轻度认知障碍阶段未被及时识别，确诊时已进展至中重度痴呆阶段，错失最佳干预窗口。2025版阿尔茨海默病诊疗指南在2020版基础上，整合近5年国内外循证医学证据，尤其是外周血生物标志物、疾病修饰治疗领域的突破性进展，构建适合中国人群的分层诊疗体系，兼顾基层可及性与专科诊疗精准性，旨在实现疾病的早识别、早诊断、早干预，降低疾病负担。本版指南摒弃既往以临床症状为核心的滞后诊断模式，采用“临床表型-生物标志物-风险分层”三维诊断框架，诊断证据等级分为3级：确诊病例、临床很可能病例、临床可能病例。其中临床表型分为经典型与非典型型两类：经典型为海马型遗忘综合征，占所有阿尔茨海默病病例的65%，以进行性近事记忆损害为核心表现，逐渐累及其他认知域；非典型型占比35%，包括后部皮层萎缩型（占12%，以视空间功能损害、失读、失算、Balint综合征为核心表现，早期记忆保留）、logopenic进行性失语型（占8%，以句子复述困难、找词困难为核心表现）、额叶变异型（占7%，以早期人格改变、执行功能损害、脱抑制为核心表现）、唐氏综合征相关阿尔茨海默病（占5%，唐氏综合征患者40岁后淀粉样病理普遍出现，60岁时阿尔茨海默病患病率超过70%）、皮质基底节综合征表现型（占3%，以不对称肢体肌张力障碍、失用、异己手综合征为核心表现）。风险分层评估需纳入APOE基因型检测，APOEε4等位基因携带状态为重要的进展风险预测因子，杂合子携带者AD发病风险为非携带者的3.2倍，纯合子携带者为非携带者的12倍，但基因型仅为风险指标，不作为诊断依据，约30%的散发性AD患者不携带APOEε4等位基因，避免单纯以基因检测结果诊断或排除AD。本版指南在传统AT(N)生物标志物框架基础上升级为AT(N,X)框架，所有生物标志物临界值均采用中国人群多中心队列校准值，取消既往生物标志物检测仅用于科研的限制，将外周血生物标志物列为一线筛查项目。A类标志物提示脑内β淀粉样蛋白病理：①脑脊液Aβ42/40比值<0.062（质谱法校准）；②淀粉样PET视觉读片提示皮层滞留2级及以上（以小脑皮层为参考区，全皮层标准化摄取值比值SUVR>1.23）；③血浆p-tau217>1.82pg/ml（单分子免疫阵列法检测），该指标对淀粉样病理诊断的曲线下面积（AUC）达0.94，与脑脊液、淀粉样PET检测一致性达89%，适合基层大规模筛查。T类标志物提示脑内tau蛋白病理：①脑脊液p-tau181>60.2pg/ml；②tauPET示踪剂在内嗅皮层滞留SUVR>1.31；③血浆p-tau231>2.15pg/ml，对tau病理诊断AUC达0.91。N类标志物提示神经变性损伤：①脑脊液总tau蛋白（t-tau）>380pg/ml；②头颅结构磁共振显示内侧颞叶萎缩评分（MTA）≥2分（65岁以下人群≥1.5分）；③18F-FDGPET显示双侧颞顶叶、后扣带回代谢减低；④血浆神经丝轻链蛋白（NfL）>28.7pg/ml。X类标志物为病理进展修饰因子：①血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）>215pg/ml提示星形胶质细胞激活，预示临床前期人群认知下降进展风险升高3.2倍；②脑小血管病负荷（脑白质高信号Fazekas评分≥3分、脑微出血灶≥3个、血管周围间隙扩大≥3级），是中国人群阿尔茨海默病进展的重要共病因素，可使痴呆进展速度加快41%，对合并此类血管病变的患者需同步开展血管危险因素管控；③突触损伤标志物（脑脊液SNAP-25、神经颗粒素升高）提示突触丢失，与认知下降速度直接相关。只要患者同时存在A类与T类标志物阳性，无论是否存在临床症状，即可判定符合阿尔茨海默病病理诊断标准。本版指南将阿尔茨海默病全病程分为6期，明确各阶段干预靶点与进展风险：0期为临床前期，仅存在A类标志物阳性，T、N类标志物阴性，无任何主观或客观认知损害，该阶段人群10年进展为痴呆的风险为18%，是一级预防核心窗口；1期为症状前期，A+T双阳性，N类标志物可正常，存在主观认知下降（SCD）即患者自我感知记忆力较既往减退，但客观神经心理评估在正常范围，该阶段人群5年进展为轻度认知障碍的风险为42%；2期为阿尔茨海默病源性轻度认知障碍（MCI-AD），A+T阳性，伴或不伴N类标志物异常，客观神经心理评估提示至少1个认知域损害低于年龄匹配常模1.5个标准差，但工具性日常生活能力（IADL）下降幅度<10%，日常生活基本独立，该阶段人群3年进展为痴呆的风险为58%，是疾病修饰治疗的最佳干预窗口；3期为轻度阿尔茨海默病痴呆，多个认知域损害，IADL下降≥10%，基本日常生活能力（BADL）完全保留，简易精神状态检查（MMSE）评分20-26分，临床痴呆评定量表（CDR）=1；4期为中度阿尔茨海默病痴呆，认知损害进一步加重，BADL部分需要照料者协助，MMSE评分10-19分，CDR=2；5期为重度阿尔茨海默病痴呆，所有认知域严重损害，BADL完全依赖，常合并吞咽困难、大小便失禁、卧床等，MMSE评分<10分，CDR=3。本版指南采用分层递进的诊断流程，减少不必要的有创或高价检查，提升基层可及性。第一步为初筛：所有60岁及以上社区体检人群、内科及神经科门诊就诊的老年人群，均采用Mini-Cog量表（3个词语回忆+画钟试验）进行认知筛查，检查耗时不超过3分钟，筛查阳性（得分≤2分）者、存在明确主观认知下降主诉者、有阿尔茨海默病痴呆一级亲属家族史或携带APOEε4等位基因的高危人群，直接进入第二步评估：开展血浆生物标志物套餐（Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、GFAP、NfL）检测，同时完成全套神经心理评估，覆盖记忆、执行功能、语言、视空间、注意力5个核心认知域及日常生活能力评估，同步排查可逆性认知下降病因：血常规、甲状腺功能、维生素B12/叶酸水平、梅毒血清学、肝肾功能、电解质，梳理患者用药清单，排查抗胆碱能药物、苯二氮䓬类、阿片类药物所致的认知损害。若血浆生物标志物提示A+T阳性，临床表型符合阿尔茨海默病特征，且无明确可逆性认知损害病因，即可临床诊断阿尔茨海默病源性轻度认知障碍或轻中度阿尔茨海默病痴呆，无需常规开展脑脊液或PET检查。若血浆生物标志物结果不确定、患者发病年龄<60岁（早发型）、临床表现不典型（6个月内快速进展、早期锥体外系症状突出、早期出现严重精神行为症状），进入第三步精准评估：完善头颅结构磁共振（冠状位海马相）排查器质性病变，必要时完善脑脊液生物标志物检测或淀粉样/tauPET检查明确诊断。诊断过程需严格与以下疾病鉴别：血管性痴呆（Hachinski缺血评分≥7分，影像学存在责任梗死灶或严重脑白质病变，认知下降呈阶梯式进展，AD生物标志物多为阴性）、路易体痴呆（认知波动、反复发作的形象视幻觉、帕金森综合征三联征，多巴胺转运体PET异常，淀粉样标志物可阳性但tau标志物以内侧枕叶滞留为特征）、额颞叶痴呆（早期出现人格改变、行为脱抑制、语言障碍，影像学提示额叶及前颞叶萎缩，AD核心生物标志物阴性）、正常压力脑积水（步态障碍、尿失禁、认知下降三联征，影像学提示脑室扩大与脑萎缩程度不匹配，脑脊液放液试验阳性）、抑郁相关假性痴呆（存在明确抑郁情绪，认知损害波动性大，抗抑郁治疗后认知可显著改善，AD生物标志物阴性）。治疗方案层面，本版指南将治疗分为疾病修饰治疗、对症治疗、非药物干预三类，明确不同阶段的治疗选择。疾病修饰治疗方面，对符合A+T病理诊断、分期为2期（MCI-AD）、3期（轻度AD痴呆）的患者，Ⅰ类推荐使用仑卡奈单抗治疗，用法为10mg/kg每2周静脉输注，治疗前需排查基线头颅磁共振淀粉样相关影像学异常（ARIA）风险：存在≥4个脑微出血、皮层表面铁沉积、既往脑出血史的患者禁用；治疗前6个月每3个月复查头颅磁共振，其中ARIA-E（脑水肿/渗出）总体发生率为12.5%，ARIA-H（含铁血黄素沉积/微出血）总体发生率为17.3%，有症状ARIA发生率<3%，APOEε4纯合子患者ARIA发生率可达40%，需充分知情同意。对tauPET提示病理处于BraakⅠ-Ⅳ期的2期、3期及4期早期患者，可选择多奈单抗治疗，前3次每4周静脉输注700mg，之后每4周输注1400mg，当淀粉样PET提示斑块清除达到阈值（SUVR<1.1）可停药观察，ARIA总体发生率19%，有症状发生率3.6%。目前所有疾病修饰药物均不推荐用于0期、1期临床前人群，以及tau病理广泛累及新皮层（BraakⅤ-Ⅵ期）的5期患者，因循证证据提示获益未超过风险。对症治疗方面：轻中度AD痴呆患者Ⅰ类推荐使用胆碱酯酶抑制剂，其中多奈哌齐5mg/天起始，4周后加量至10mg/天，中重度患者可加量至23mg/天；卡巴拉汀透皮贴剂4.6mg/24h起始，4周后加量至9.5mg/24h，必要时加量至13.3mg/24h，胃肠道不良反应较口服剂型降低60%，适合高龄、胃肠道敏感患者；加兰他敏8mg/天起始，4周后加量至16-24mg/天，适用于合并淡漠症状的患者。中度及以上AD患者Ⅰ类推荐联合使用美金刚，5mg/天起始，每周加量5mg，最终剂量20mg/天，固定复方制剂（多奈哌齐10mg+美金刚20mg）可提升患者服药依从性，较单药治疗额外降低18%的日常生活能力下降速率。精神行为症状（BPSD）处理遵循非药物干预为一线的原则，优先采用认知刺激疗法、个性化音乐疗法、光照疗法、照料者沟通技巧培训等方式干预；当患者存在明确的自伤、伤人风险，或幻觉妄想、激越症状导致严重痛苦时，可短期小剂量使用非典型抗精神病药物，喹硫平起始12.5mg/天，最大剂量不超过100mg/天；利培酮起始0.25mg/天，最大剂量不超过2mg/天，连续使用不超过12周，每4周评估症状改善情况，尽可能逐步减停；严禁长期使用苯二氮䓬类药物控制BPSD，因该类药物可使认知下降速度加快2.7倍，跌倒、骨折风险升高2.2倍。非药物干预贯穿全病程：MCI及轻中度AD患者推荐每周开展≥150分钟中等强度有氧运动、每周2次认知训练、保持每周≥3次社交活动，可延缓认知下降速率22%；不推荐使用银杏叶提取物、Omega-3脂肪酸、神经酸、脑活素等保健品作为AD预防或治疗用药，目前无高质量循证证据支持其明确获益。危险因素防控与长期管理层面，本版指南明确生命周期12项可调控危险因素的防控目标，降低人群发病风险：45岁以下人群需保证受教育年限≥12年，避免颅脑外伤；中年期（45-64岁）将血压控制在130/80mmHg以下，维持BMI在18.5-27.9之间，避免过量饮酒（每日酒精摄入量<15g），发现听力下降及时佩戴助听器；65岁以上人群需戒烟（戒烟≥5年发病风险降至与不吸烟者相当），积极干预抑郁情绪，避免社交孤立，规律体育锻炼，将糖化血红蛋白控制在7.0%以下，减少PM2.5长期暴露，通过全生命周期危险因素控制，可降低全球39%的阿尔茨海默病发病风险。随访管理方面，0期、1期临床前高危人群每12个月随访一次，评估认知及生物标志物变化；2期MCI-AD患者每6个月随访一次，评估认知进展及疾病修饰治疗适应症；3期、4期轻中度痴呆患者每3个月随访一次，调整对症治疗药物剂量，监测药物不良反应，指导照料者开展照护；5期重度痴呆患者每1-2个月随访一次，重点防控误吸性肺炎、压疮、营养不良、跌倒、深静脉血栓等并发症，该阶段患者70%的死亡原因为误吸性肺炎，需定期