药理学 药物效应动力学教学课件

药理学课程教学课件药理学·药物效应动力学药物作用·量效关系·受体理论·药物分类课程导览01药物作用规律作用与效应的概念、选择性与两重性02量效关系解析量反应与质反应曲线及安全性指标03受体作用机制受体特性、三大受体学说与信号转导04药物分类应用激动药与拮抗药的划分及临床意义第一章药物作用规律从现象到概念，认识药物作用厘清作用与效应，把握两重性01作用与效应，动因与结果药物作用动因药物与机体靶位结合引起的初始反应是动因，肉眼不可直接观察药理效应结果药物作用引起机体生理生化功能改变的表现是结果，可以观察和测量作用方式的四组对照按部位2类局部作用口服硫酸镁在肠道不吸收而导泻全身作用口服地高辛吸收后强心按方式2类直接作用强心苷直接加强心肌收缩力间接作用心功能改善后肾血流量增多、尿量增加按功能变化2类兴奋肾上腺素升血压抑制吗啡镇痛警惕：过度兴奋可转入衰竭，是临床用药需警惕的转折点特异性强不等于选择性高经典反例阿托品能特异性阻断M胆碱受体，但其药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经系统均有影响。临床启示选择性高，作用范围窄，不良反应少；选择性低，作用范围广，临床应用多，不良反应也多。选择性是药物分类与临床选药的重要依据。辨概念辨析特异性药物与靶位结合的专一性，物质基础是药物的化学结构选择性全身用药时，药物对机体各器官系统作用有无或强弱的差异两重性：治疗与不良反应药物既能防治疾病，也可能带来伤害，这正是用药需要权衡的根源。不良反应：凡不符合用药目的、并给患者带来不适或痛苦的反应统称不良反应。治疗作用与不良反应有时会随用药目的而互换，同一效应在不同治疗场景下性质可能相反。用药是一场疗效与风险的权衡，同一效应在不同场景下性质可能相反两重性对因治疗消除原发致病因子，治本，如抗菌药杀灭病原微生物对症治疗改善疾病症状，治标，如解热药降低高热患者体温替代治疗补充机体缺乏的物质不良反应的六种类型类型发生条件主要特征副作用治疗剂量下与治疗目的无关，轻微可预知，因选择性低所致毒性反应剂量过大或蓄积过多较为严重，分急性与慢性，含致癌、致突变、致畸变态反应与剂量无关异常免疫反应，药理性拮抗剂不能解救后遗效应停药后血药浓度降至阈值以下残存的药理效应，如苯巴比妥催眠后次晨困倦停药反应长期用药后突然停药原有疾病加剧，又称反跳反应特异质反应少数特异体质者与遗传性生化缺陷有关第二章量效关系解析用曲线读懂药物强度量效曲线量化效能与安全02从无效量到极量的剂量链剂量是药物效应的第一变量，读懂剂量分级才能读懂量效曲线。无效量剂量过小，不产生效应药量不足低于效应启动所需的最小刺激，机体无可见药理反应。最小有效量刚能引起效应的最小剂量又名阈剂量效应随剂量累积而显现的临界起点。治疗量介于最小有效量与最小中毒量之间期望疗效·不易中毒常规临床给药的安全区间。极量接近中毒反应的剂量国家药典规定·安全用药极限超过即进入中毒范围的临界阈值。中毒量与半数致死量超过最小中毒量引起毒性反应半数致死量·半数动物死亡剂量超越治疗上限进入毒性反应区间的终点度量。量反应曲线呈对称S形药理效应呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。01量反应的定义药理效应呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示，如血压、血糖、尿量。02曲线形态以剂量或浓度为横坐标、效应强度为纵坐标，得到直方双曲线；将浓度改用对数值作图，则呈典型的对称S型曲线。三个关键位点最小有效浓度刚能引起最小效应的浓度EC50能引起50%最大效应的浓度Emax继续增加浓度而效应不再增强的极限质反应看群体阳性率质反应：效应不随剂量呈连续性量变，而表现为

全或无、阳性或阴性，研究对象是作图方式以

阳性反应百分率

为纵坐标、剂量

为横坐标，可得与量反应相似的曲线按剂量区段统计阳性反应频率，呈

正态分布曲线按累计阳性反应百分率作图，得典型

S型曲线两个核心指标半数有效量（ED50）：能引起

50%

实验动物出现阳性反应的剂量半数致死量（LD50）：效应指标为

死亡

时的对应剂量01作图方式以

阳性反应百分率

与

剂量

为轴得相似曲线；按区段统计频率呈正态分布，累计作图得

S型曲线02核心指标ED50（50%阳性反应剂量）与

LD50（死亡时对应剂量）效能与效价不可混谈指标含义反映的性质临床意义效能（Emax）继续增加剂量效应不再增强的极限药物内在活性的大小决定药物能否达到治疗目标效价强度引起等效反应所需的相对剂量或浓度药物与受体的亲和力决定临床给药剂量的大小效价强度数值越小，强度越大。效能高不等于效价强，二者评价同一类药物不同品种的作用特点，不可互相替代。治疗指数衡量用药安全治疗指数（TI）：半数致死量与半数有效量的比值，比值越大，药物相对越安全。安全范围越大，用药越安全。临床确定给药方案时，需同时参考效能、效价与安全范围。局限与补充当两条曲线首尾重叠、彼此不平行时，治疗指数并不可靠，此时可采用：可靠安全系数

可靠安全系数LD1与ED99的比值安全范围

安全范围LD5与ED95之间的距离，也可表述为最小有效量与最小中毒量之间的距离第三章受体作用机制深入分子层面看本质受体学说是作用机制核心03受体与配体的分子对话受体一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，识别微量化学物质并触发后续生理反应或药理效应配体能与受体特异性结合的物质，也称第一信使，包括神经递质、激素、自体活性物质受点受体大分子上准确识别配体的特定结合位点受体激活后经中介信息放大系统传递信号，第二信使

包括cAMP、cGMP、肌醇磷脂、钙离子等。受体特性的五重约束灵敏性受体只需与很低浓度的配体结合，就能产生显著效应特异性结合部氨基酸残基形成特定三级结构，对配体的构型构象有严格要求，不同光学异构体反应可完全不同饱和性受体数量有限，剂量反应曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争可逆性配体与受体结合可解离，解离后得到原来的配体而非代谢物多样性同一受体可广泛分布于不同细胞而产生不同效应，是受体亚型分类的基础补充受体的立体特异性是相对的，一种受体可与结构相似的一类配体结合，结合强弱取决于亲和力占领学说的三次修正原学说两个假设存在缺陷：药物的最大反应不等同于组织的最大反应；受体占有比例与反应强度并非绝对线性关系。起始假设受体占有与效应占领越多·效应越强受体只有与药物结合才能被激活产生效应，效应强度与占领受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。第一次修正引入内在活性同受体·效应可不同不同药物即使占领同样受体，产生的效应也可不同。第二次修正提出储备受体少占领·大效应药物只占领小部分受体即可产生最大效应，未被占领的受体称为储备受体。第三次修正区分沉默受体阈值以下·无效应激动药占领的受体需达到一定阈值才出现效应，阈值以下被占领的受体称为沉默受体。速率学说与二态模型速率学说提出1961年由Paton提出主张药物作用取决于结合与解离速率，效应与占有速率成正比，与占有多少无关擅长解释拮抗剂起效慢、效应与失效速度成反比、激动剂效应达峰后迅速下降的消退现象局限难以通过实验方法验证，故推广受限二态模型学说主张受体存在活化态与失活态两种构象，二者处于动态平衡并可相互转变选择性来源药物对两态均可结合，选择性取决于亲和力；激动药与活化态受体亲和力大，结合后产生效应受体按转导机制分四类结构类型决定信号传递方式受体类型结构特点典型代表配体门控离子通道受体受体本身即离子通道，配体结合后通道开放N型乙酰胆碱受体、GABAA受体、甘氨酸受体G蛋白偶联受体经G蛋白介导，产生第二信使M型乙酰胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体酪氨酸蛋白激酶受体单次跨膜，配体结合后激酶活化胰岛素受体、表皮生长因子受体核受体位于胞浆或细胞内，调节基因转录糖皮质激素受体、雌激素受体、盐皮质激素受体受体调节：增敏与脱敏受体不是静止的靶点，它随生理、病理与药理因素不断调整自身。向上调节是停药后出现反跳现象的重要原因，故长期使用β受体阻断药等药物时需逐渐减量停药，不可骤然中断。受体通过向下调节与向上调节两种方向，动态调整自身数量与敏感性。↓向下调节诱因长期使用激动药表现受体数量减少、敏感性下降，表现为脱敏后果需加大剂量才能维持原效应↑向上调节诱因长期使用拮抗药表现受体数量增多、敏感性升高，表现为受体增敏第四章药物分类应用分类指导临床选药亲和力与内在活性定分类04亲和力与内在活性两把尺作用于受体的药物如何分类，答案藏在两个参数里。亲和力药物与受体结合的能力，决定药物能否牢固占据受体内在活性药物与受体结合后激活受体产生效应的能力，通常以

α

表示有亲和力·有内在活性药物能结合也能激动有亲和力·无内在活性药物能结合但不激动，反而占据位置完全激动与部分激动α=1完全激动药亲和力高内在活性强能产生最大效应α<1部分激动药亲和力较强内在活性较弱即使占领全部受体也仅产生较小反应临床特殊性部分激动药的临床特殊性单独使用时产生较弱的激动效应与完全激动药合用，可占据受体而拮抗完全激动药的部分效应，表现为作用不如单用完全激动药临床联合用药时，需关注药物是否属于部分激动药，避免疗效被削弱。竞争性拮抗可被逆转拮抗药与激动药竞争相同受体，结合可逆，二者此消彼长。量效曲线的三点变化3点曲线

平行右移拮抗使量效曲线整体右侧移位最大效应

不变竞争性拮抗不降低效能增激动药可恢复原先水平增加激动药浓度可使效应恢复拮抗强度可用

pA2

评价，亲和力越大pA2越大；临床遇竞争性拮抗时，可增加激动药剂量克服。pA2非竞争性拮抗难逆转临床风险更高，需警惕不可逆结合带来的

效能永久削弱机制与受体形成

牢固结合结合于受体蛋白上

不同结合位点引起受体构型改变，阻止激动药正常结合量效曲线的变化最大效应

下降增加激动药剂量

不能

使效应达到原有水平竞争性拮抗改变指标：potency（等效剂量）加量效果：可克服非竞争性拮抗改变指标：efficacy（最大效能）加量效果：无效四类药物的临床定位药物类型亲和力内在活性量效