药物制剂技术制剂新技术与环糊精

药物制剂技术课程药物制剂新技术：环糊精包合技术包合原理·制备工艺·制剂应用·产业前沿课程导览01认识环糊精结构特征与包合物基本概念02包合原理与制备包合机制与四大制备工艺03制剂应用价值增溶稳性等核心功效论证04产业与前沿上市产品与创新方向认识环糊精一个分子容器，开启制剂新技术之门从环状低聚糖到分子胶囊，认识包合技术的物质基础01三成以上药物困于难溶溶解度，是许多候选药物跨不过去的第一道门槛超过

三分之一

的药物水溶性差，40%

新分子实体与

90%

在研候选药物因此开发失败。超过三分之一的药物>1/3水溶性差，严重限制临床应用新分子实体40%因溶解度过低面临开发失败在研候选药物90%因溶解度过低面临开发失败从分子到临床的四重阻碍口服吸收差，药物无法进入血液循环体内行为不可预测，血药浓度波动剂型设计受限，难以开发稳定制剂临床失败风险升高，真实潜力被掩盖破局思路增溶手段包括调节pH、潜溶与共溶、形成胶束、固体分散体、微乳、纳米混悬、超微粉碎。环糊精包合：操作相对简单、辅料成熟度高成为应用最广的路径之一调节pH潜溶共溶胶束微乳纳米混悬外亲水内疏水的分子容器环糊精是由D-葡萄糖单元以α-1,4糖苷键连接而成的环状低聚糖。截锥形结构的两面性外缘亲水葡萄糖单元羟基朝向环外，分子整体具水溶性内腔疏水空腔由C-H键与糖苷氧原子构成，容纳非极性或弱极性客分子中空圆筒形截锥状结构，对酸不太稳定，易酸解破坏圆筒结构β-环糊精为何应用最广修饰的目的不是改变包合本质，而是补齐溶解度与安全性的短板优优势：尺寸与成本的双重契合空腔尺寸0.60–0.65nm

适中，可容纳大量药物与内源性疏水化合物成本低已获美国FDA安全性认证，是应用最广的包合材料短短板：水溶性最低溶解度25℃时仅约

1.85g/100mL，三种天然环糊精中最低析晶易从水中析出结晶，利于包合物分离，但也限制适用范围三类衍生物改造方向水溶性衍生物羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）、磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD），显著提升溶解度与生物相容性疏水性衍生物二乙基-β-环糊精（DE-β-CD）、三乙基-β-环糊精（TE-β-CD），可用于构建缓释系统聚合物形式环糊精聚合物可增强包合能力与稳定性，适用于多分子负载主客相嵌的分子胶囊一种分子被全部或部分包嵌于另一种分子的空穴内，形成特殊的超分子复合物包合过程不形成共价键，水溶液中游离药物与包合药物维持动态平衡，包合具有竞争性。主分子与客分子主分子包合材料，具有空穴结构，足以将客分子容纳其内，常用者为环糊精及其衍生物客分子被包合的药物分子，进入疏水空腔后形成分子囊，亦称分子胶囊三个必须掌握的参数包合位点药物基团进入空腔位置包合比最常见1:1，也存在1:2、2:1乃至更高阶平衡常数K包合/稳定常数，表征亲和力与稳定性两个易错点不形成共价键属物理过程，游离与包合药物动态平衡竞争性加入其他药物或有机溶剂可置换原客分子包合原理与制备主客匹配，方能成囊解析包合作用机制，掌握四大制备工艺的适用场景02包合靠什么力量维持没有一根化学键，却牢牢锁住一个分子理解作用力，才能理解为什么温度、搅拌与投料比会决定包合成败外部调节反应时间、温度、搅拌或超声强度、反应物浓度均显著影响包合效率可逆过程包合过程为物理过程，可逆，包合与解离在溶液中处于动态平衡四大作用力协同，维持包合体系稳定疏水相互作用空腔为疏水环境，非极性越强的客分子越易被包合；疏水基团进入空腔与内壁充分接触，亲水基团朝向外部水相范德华力客分子与腔内壁之间的近距离作用维持复合物稳定氢键部分客分子可与环糊精羟基形成氢键，增强结合力高能水释放空腔内极性水分子处于高能状态，被疏水性客分子取代后体系能量降低，推动包合自发进行什么样的药物适合包合有机药物五项参考条件5项分子原子数>5稠环数<5分子量100–400水中溶解度<10g/L熔点<250℃极性与解离状态的影响非极性脂溶性药物易进入而被包合；极性药物可嵌在空穴口亲水区非解离型比解离型更易被包合自身可缔合的药物，先解缔合再嵌入空腔不适用的情形几何构型不匹配或极性过强的分子难以有效包合无机离子及强极性小分子一般不易形成稳定包合物溶液法与研磨法最常用一种靠溶解度差异析出，一种靠机械力强制接触，路径不同但目标一致饱和水溶液法将环糊精配成饱和溶液，加入药物（难溶性药物可先用少量丙酮或异丙醇溶解），混合

30分钟以上冷却结晶后滤过，选用适当溶剂洗净、干燥即得亦称重结晶法或共沉淀法，应用最广对水中溶解度大的药物，包合物仍可部分溶解，可加入有机溶剂促使析出靠溶解度差异析出研磨法环糊精以

2-5倍

的水混合研匀，加入药物充分研成糊状低温干燥，再用有机溶剂洗净、干燥适用于热敏性物质，无需加热结晶靠机械力强制接触干燥类方法适合工业化冷冻干燥法适用于包合物易溶于水、但在干燥过程中不稳定的药物成品疏松、溶解度好，可用于

粉针剂

制备低温脱水，最大限度保护热敏性成分喷雾干燥法适用于难溶性、水性的药物，将混合液喷雾干燥快速制得粉末状包合物干燥温度高、受热时间短、效率高适合工业化生产超声法作为补充方法利用超声波处理β-CD饱和溶液与客体的混合体系，析出沉淀后按常规方法处理操作简便、耗时短、收率好，为近年引入的制备手段升温配液，降温结晶β-CD溶解度对温度高度敏感，80℃时约为20℃时的

10倍，这是饱和水溶液法升温配制、降温析晶的物理基础。β-环糊精溶解度随温度变化工艺内涵高温配制饱和溶液以提高环糊精浓度，再降温使包合物析出结晶，可提高单批收率包合温度需与药物稳定性匹配，热敏药物应改用研磨法或冷冻干燥法如何证明真的包进去了包进去是第一步，证明它被包进去且质量可控才是技术深度表征手段主要作用差热分析等表征包合物是否形成，无法解析具体结构相溶解度法同时测定包合比与稳定常数差热分析等方法仅能表征包合物是否形成，无法解析具体结构，需与其他技术联用相溶解度法可同时测定包合比与稳定常数，是处方前研究的基础手段制剂应用价值让难溶药物重获新生从增溶到缓释，全面论证包合技术的制剂价值03包合改善药物多项性质一个包合动作，换来的是药物性质的整体改写1溶解度增大难溶性药物难溶性药物经包合后溶解度与溶出速率显著提升。2稳定性提高隔绝外界影响隔绝光、氧、热的影响，减少分解。3液体药物粉末化挥发油转化挥发油等液体成分转化为固体粉末，便于制剂成型。4防止挥发与掩盖不良气味保护挥发性成分保护挥发性成分，改善味觉与嗅觉体验。双氯芬酸钠：十分钟溶出第三代非甾体抗炎药双氯芬酸钠水溶性差、对胃肠道有刺激性，包合后两项指标同时改善处方与工艺条件双氯芬酸钠

5.13g，加适量乙醇微温溶解β-CD18.30g，加水于

80℃

恒温水浴制成饱和溶液搅拌下缓缓加入药液，恒温搅拌

1小时，停止加热后继续搅拌至室温冷藏

12小时，抽滤，沉淀物

60℃

干燥，过

80目

筛正交实验优选：包合温度

80℃、包合时间

5小时、中等搅拌强度效果数据红外光谱与差示扫描量热法确认形成

1:1

摩尔比包合物溶解度比原药增大

1.77倍完全溶出仅需

10分钟，原药需近

30分钟VS衍生物把溶解度提到50%25℃水溶液溶解度（w/v）材料溶解度对比β-CD：约1.85%（w/v）HP-β-CD：50%（w/v），最高可超75%数量级跃升羟丙基化破坏分子内氢键稳定性：白色无定型粉末，对碱、热和光稳定，可耐受

80℃

及

4500lx

光照10天灭菌适配：水溶液可热压灭菌，浓度

40%

时流动性好、不粘稠，pH值6-8安全性：口服给药安全性较高，被认为是水溶性环糊精衍生物中最安全的一种贮存注意：高湿条件下易吸潮，对强酸不稳定，需注意包装与贮存条件增溶效果的具体验证01柚皮素02利培酮案例一：柚皮素验证柚皮素具有抗动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化、抗癌等活性，但水溶性差、生物利用度低。最佳条件醇水体积比

2:1，包合时间

12h，包合温度

60℃包合特征摩尔比

1:1，包合类型为

AL型验证·稳定性DSC、XRD、IR及核磁共振证实包合形成，溶出度显著提高；高温与光照稳定，对湿度敏感，需真空包装、干燥贮存。案例二：利培酮机制利培酮水中溶解度差、口服生物利用度低。包合特征与HP-β-CD形成

1:1

克分子比包合物，吸热与熵驱动。溶出机制药物以无定形存在、润湿性改善、溶液中形成包合物。双相系统的协同增溶姜黄素水溶性极差且生理pH下易降解，单一技术难以解决，研究者将固体分散技术与环糊精包合结合，构建三元复合体系。三种载体体系溶出度对比单一HP-β-CD单一EudragitEPO三元复合物释放驱动协同机制酸性介质溶解驱动释放EPO的碱性特性在酸性介质中溶解后，促进姜黄素从HP-β-CD空腔中释放协同增溶HP-β-CD的加入协同增强EPO体系的溶出性能，无需添加表面活性剂结构稳定分子对接显示EPO通过空间位阻效应稳定包合结构，表征结果证实药物以无定形态均匀分散稳定性与缓释同样受益包合价值从增溶延伸至稳定性、掩味、缓释与剂型拓展包合价值不止于增溶，更延伸至稳定性、掩味、缓释与剂型拓展稳稳定性提升维A酸对光热不稳定、易氧化，包合后稳定性明显提高，副作用发生率明显降低克拉屈滨酸性条件下水解迅速，pH2时6小时含量仅剩

13%，pH1时2小时降至

2%；与HP-β-CD形成包合物后酸性稳定性显著提高，支撑口服剂型开发味掩味与降刺激盐酸雷尼替丁具有不良臭味，包合后改善用药顺应性萘普生包合后降低对胃黏膜的刺激性缓缓释与剂型拓展硝酸异山梨醇酯二甲基β-CD包合物片剂血药水平可维持相当长时间，具明显缓释性前列腺素E2包合后溶解度大大提高，可制成粉针剂鱼腥草素经包合后溶解度提升

11.4倍产业与前沿从实验室走向百种上市产品审视产业化格局，展望环糊精技术的未来方向04超过百种产品已上市技术是否成熟，上市产品的数量是最直接的答案规模数据环糊精作为多功能辅料，已有超过100种商业化产品，涉及多种给药途径100+种商业化产品已上市代表性品种碘口含片吡罗昔康片（Cycladol）螺内酯片磷酸苯丙哌林片克拉屈滨：1993年FDA批准注射液，2019年批准片剂（Mavenclad，10mg无包衣片），用于成人复发型多发性硬化症丁苯酞注射液：石药集团自产HP-β-CD，取代度控制技术趋近国际水平Sugammadex：修饰γ-CD，已用于临床逆转神经肌肉阻滞已上市国产辅料与产业格局产业规模核心市场·医药主导中国是全球

β-环糊精主产国之一，产能集中于山东、江苏等地医药领域占总需求的

70%，是核心应用市场竞争格局集中度提升·差异化破局国内环糊精生产企业

超过20家，市场集中度逐步提高同质化竞争加剧，差异化衍生物成为盈利关键羟丙基-β-CD、磺丁基-β-CD已实现国产化，取代度控制技术趋近国际水平工艺创新专利突破·电渗析包合新华制药获"一种包合物药品的生产方法"发明专利授权，聚焦布洛芬包合物工艺将布洛芬钠盐溶于水后加入环糊精，通过电渗析逐步调节pH与温度使包合物结晶，再经过滤、冲洗得纯品优势在于精确控制包合过程、提高质量稳定性，且操作简便、成本较低，利于大规模生产从包合物走向递送平台环糊精正从单一辅料演变为多功能递送平台的核心组件从包合物到递送平台，环糊精正在重新定义制剂技术的边界01递送平台核心药物-环糊精-脂质体（DCLs）将环糊精或包合物包载于脂质体水相内核，克服口服生物利用度低、包合物入血后易解离、脂质体载药率低与膜稳定性差等局限兼具延缓释放、稳定性高、可被细胞内化等优点，并能在表面携带靶向分子研究覆盖脑部疾病与脑癌、眼科疾病、癌症、肝脏疾病、感染性疾病及基因治疗与疫苗开发02智能响应系统精准调控双齿β-CD水凝胶可特异性响应血糖浓度变化，12小时内精准释放胰岛素03其他临床与工艺突破临床与工艺拓展Sugammadex作为修饰γ-CD，已在临床用于逆转神经肌肉阻滞环糊精在疫苗、单克隆抗体和基因疗法中常被用作增溶剂与稳定剂千倍增溶的工艺跨越溶解度0.029mg/mL→>30mg/mL溶解度提升超过1000倍，成功开发出静脉注射用冻干粉，解决了口服无效的难题。01技术路径处方前研究匹配最合适的环糊精衍生物（如SBE-β-CD、HP-β-CD）确定最佳包合模式与主客比例包合物整体呈现环糊精外壳的高水溶性，使药物"隐形"溶解于水中02质量表征体系的三个层次取代度研究直接影响衍生物的溶解度、溶血性、包合能力、稳定性与生物相容性，可采用核磁共振法测定取代位点研究C6

位伯羟基反应活性最高，C2