奥希替尼等三代TKI的耐药克服策略

胸部肿瘤·耐药专题奥希替尼等三代TKI的耐药克服策略T790M之后，还有下一道坎第19讲｜共34讲｜讲者：________｜肿瘤内科｜2026本课地图四步，走完一条耐药曲线耐药之门T790M从哪来一二代治疗进展时常见的获得性突变破局之法三代怎么设计共价结合并覆盖耐药突变，兼顾选择性再耐药谱之后又如何靶点、旁路、表型转化等多条路径下一步联合与新药联合策略与新一代药物仍在探索目录02/21耐药全景一道坎，接着一道坎耐药全景03/21Part01一、T790M这道坎耐药不是突然发生的。耐药之门04/21一、耐药之门·01T790M出现，老药插不进去耐药之门05/21一、耐药之门·02T790M到底是什么位置口袋深处位于激酶区门控位置的残基发生改变性质获得性突变多见于治疗后进展时，而非治疗前就有耐药之门06/21一、耐药之门·03药物为什么会失效位阻：突变残基体积变大，药物进口袋的路被挡住亲和力：口袋对ATP的亲和力回升，竞争不再占优克隆：原先占少数的耐药克隆被筛选出来成为主流理解：耐药是选择压力下的演化，不是药物本身变质耐药之门07/21一、耐药之门·04进展之后，先做检测为什么查机制决定去向不同耐药机制对应的后续策略并不相同怎么查组织或血液条件允许取组织，不便时可考虑液体活检耐药之门08/21Part02二、破局，然后呢先解决老问题，新问题随之而来。破局之道09/21二、破局之道·01三代之后的耐药谱破局之道10/21二、破局之道·02三代药的三个设计要点要点一换结合方式以共价结合固定住药物，不依赖可逆竞争要点二认准突变型对突变型受体保持活性，对野生型相对宽容破局之道11/21二、破局之道·03中枢病灶的考量现实：这类病人容易发生脑转移，普通药物难以进入设计：三代药在中枢暴露方面做了专门优化评价：除影像外，还要看神经症状与生活质量提醒：有脑转移者随访时应主动询问头痛与肢体变化破局之道12/21二、破局之道·04野生型选择性带来什么获益皮肤肠道更轻野生型受累减少，皮疹腹泻程度相对减轻代价毒性谱变了需要关注间质性肺病与心脏相关的不良反应破局之道13/21Part03三、再耐药之后怎么走药要一把一把地接上。后续策略14/21三、后续策略·01四条路径，四种思路靶点再突变：考虑新一代抑制剂或进入临床研究旁路激活：在原药基础上联合针对旁路的治疗下游活化：联合下游通路的抑制手段类型转化：按转化后的类型重新选择治疗策略后续策略15/21三、后续策略·02联合策略的逻辑思路同时堵两条路保留原抑制，同时阻断被激活的旁路现实毒性叠加联合意味着不良反应叠加，监护要加码后续策略16/21三、后续策略·03治疗形态的延续延续口服仍是主流即使在后线，口服小分子依然是重要选择转向也会回到输液某些阶段需要回到化疗或抗体类治疗后续策略17/21Part04四、两个必须盯住的毒性有些风险只在细节里。重点监护18/21四、重点监护·01间质性肺病与QT的监护基线用药前记录呼吸道症状与基础心功能情况识别新发咳嗽、气促或发热，先想到间质性肺病心电按医嘱复查心电图，关注QT间期与心率变化处置疑似即停药评估，不等待、不自行减量观察重点监护19/21回到主线耐药这场仗，怎么打第一道坎T790M获得性突变让一二代药失去优势破局换姿态结合共价固定加突变型选择性第二道坎谱系更杂靶点、旁路、下游与类型转化并存回到主线20/21三个追问留给下一个病例讨论追