替诺福韦生产线设备设施和工艺流程

替诺福韦生产线设备设施和工艺流程作者：玖月琼兮替诺福韦（富马酸替诺福韦酯）生产线工艺流程编号：LZH/JYQX-HP01b-2020作者：玖月琼兮2020年8月目录1.1替诺福韦生产工艺原理与设备设施 31.1.1 生产工艺原理及化学反应方程式 31.1.2 生产工艺流程及产污环节 91.1.3 主要生产设备 121.1.4 物料能源消耗 141.1.5 物料平衡与工艺水平衡 15

（1）生产工艺原理替诺福韦（富马酸替诺福韦酯）生产包括缩合物合成、手性还原物合成、水解物合成、富马酸替诺福韦酯合成。通过缩合、还原、酯化、取代、水解、成盐等化学反应合成中间产品，然后再通过结晶、干燥等精制过程，生产产品替诺福韦。（2）化学反应方程式=1\*GB3①缩合物合成=2\*GB3②手性还原物合成主反应：副反应：③水解物合成A.DESMP合成主反应：DESMP全称：对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯副反应：B.磷酸酯合成主反应：副反应：C.水解物合成主反应：副反应：④富马酸替诺福韦酯合成A.替诺福韦酯合成B.替诺福韦酯富马酸盐合成=1\*GB3①缩合物合成向反应釜中泵入DMF，加入碳酸钾和腺嘌呤，开搅拌，升温至120℃，保温直到物料全部溶解。物料溶解后，降温至5℃左右，滴加一氯丙酮溶于DMF形成的溶液，控制滴加温度在15℃以下，滴加完后继续反应2小时（以一氯丙酮为基准，缩合物的产率为98.5%）。待反应结束后，趁冷离心，滤饼用水洗涤，然后烘干得缩合物。滤液回收DMF套用。缩合物合成过程中产生的污染物主要有：废气：缩合和洗涤离心工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气和工艺尾气G8-1-1；常压精馏回收DMF产生不凝性尾气G8-1-2；真空干燥产生尾气G8-1-3。废水：常压蒸馏回收DMF过程的残液产生废水W8-1-1。=2\*GB3②手性还原物合成向反应釜中泵入甲苯，投入上步缩合物，降温至0℃左右，氮气保护下加入硼氢化钠，搅拌30min，降温至-5℃左右，开始滴加醋酸，滴完后在-5℃左右保温至中控检测原料基本反应完全（以缩合物为基准，R-手性还原物的产率为99.0%）。反应结束后，滴加碳酸钠溶于水配制的溶液，调节pH至中性左右，搅拌，静置分层；水层用甲苯萃取，合并有机层，加入无水硫酸镁干燥，压滤，滤液投入下一步。手性还原物合成过程中产生的污染物主要有：废气：还原、萃取分层、干燥过滤工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气和工艺尾气G8-2-1。废水：萃取分层过程产生废水W8-2-1。固废：干燥过滤过程产生硫酸镁废盐S8-2-1。③水解物合成A.DESMP合成向反应釜中加入去离子水、羟甲基膦酸二乙酯和对甲苯磺酰氯，开搅拌，缓慢加入碳酸氢钠，加完后升温至50~60℃保温16小时（对甲苯磺酰氯的转化率为99.4%）。保温结束，将料液压入另一反应釜，加入去离子水，降温至40℃以下，加入甲苯，搅拌30min，静置分层，水层用甲苯萃取，合并有机层，用水洗，分层，有机层减压蒸馏回收甲苯至干。蒸干后，控温在90℃以下，继续抽真空至检测甲苯含量＜1%，得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（DESMP）。B.磷酸酯合成氮气保护下，将第二步滤液加入到反应釜中，分批加入叔丁醇钠，降温至-5℃左右，缓慢滴加DESMP，保温搅拌至中控检测原料反应完全（以手性还原物为基准，R-磷酸酯的产率为98.9%）。加入水洗涤，分层，有机层减压浓缩回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯重结晶，离心，固体烘干为中间产物。离心母液回收溶剂套用。C.水解物合成氮气保护下，将上步磷酸酯溶于无水乙腈中，常温下缓慢滴加三甲基溴硅烷，滴完后升温80℃以上回流4小时（三甲基溴硅烷的转化率为99.7%），然后浓缩反应液回收乙腈套用。剩余物加入水溶解，搅拌5小时，然后用冰水浴冷却结晶，离心，固体真空干燥得中间产物。水解物合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成DESMP缩合、萃取分层、水洗分层和减压蒸馏工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气和工艺尾气G8-3-1；常压精馏回收甲苯产生不凝性尾气G8-3-2。合成磷酸酯酯化和分层、重结晶工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G8-3-3、G8-3-7；减压蒸馏、常压精馏回收甲苯、离心和干燥、常压精馏回收甲苯和乙酸乙酯产生不凝性尾气G8-3-4、G8-3-5、G8-3-6、G8-3-8、G8-3-9。合成水解物取代、水解和离心工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气和工艺尾气G8-3-10、G8-3-12；减压蒸馏回收乙腈产生不凝性尾气G8-3-11；真空干燥产生尾气G8-3-13。废水：合成DESMP萃取分层、水洗分层过程产生废水W8-3-1、W8-3-2。合成磷酸酯分层产生废水W8-3-3。合成水解物静置分层产生W8-3-4。固废：合成DESMP常压精馏回收甲苯产生精馏残渣S8-3-1。合成磷酸酯常压精馏回收甲苯、甲苯和乙酸乙酯产生精馏残渣S8-3-2、S8-3-3。合成水解物取代工序生产溴乙烷经冷凝产生有机废液S8-3-4；静置分层产生有机残液S8-3-5。④富马酸替诺福韦酯合成A.替诺福韦酯合成氮气保护下，向反应釜中拉入1-甲基-2-吡咯烷酮，加入上步水解物和二异丙基乙胺，搅拌，升温至60℃缓慢滴加氯甲基碳酸异丙酯，滴完后保温至中控检测原料基本反应完全（氯甲基碳酸异丙酯的转化率为99.1%）。反应结束，减压蒸馏回收N-甲基吡咯烷酮套用。剩余物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，搅拌30min，静置分层，有机层减压蒸馏回收乙酸乙酯套用，剩余物加入异丙醚重结晶，离心，固体在50℃真空干燥得中间产物。离心母液回收溶剂套用。B.富马酸替诺福韦酯合成将富马酸溶于异丙醇，搅拌下加入上步替诺福韦酯，升温至60℃左右反应6小时（富马酸的转化率为97.6%）。反应结束，冷却至0℃左右，搅拌5小时冷却析晶，离心，固体干燥、粉碎、包装得产物。离心母液回收异丙醇套用。富马酸替诺福韦酯合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成替诺福韦酯酯化、水洗分层、重结晶工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G8-4-1、G8-4-3、G8-4-6；减压蒸馏回收吡咯烷酮、碱化分层回收二异丙基乙胺、减压蒸馏回收乙酸乙酯、离心和干燥、常压精馏回收乙酸乙酯和异丙醚等过程产生不凝性尾气G8-4-2、G8-4-4、G8-4-5、G8-4-7、G8-4-8。合成富马酸替诺福韦酯成盐和结晶工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G8-4-9；离心和干燥、常压蒸馏回收异丙醇产生不凝性尾气G8-4-10、G8-4-11；粉碎、包装过程产生含尘尾气G8-4-12。废水：合成替诺福韦酯碱化分层回收二异丙基乙胺产生高含盐废水W8-4-1。固废：合成替诺福韦酯常压精馏回收乙酸乙酯和异丙醚过程产生精馏残渣S8-4-1。合成富马酸替诺福韦酯精馏回收异丙醇过程产生精馏残渣S8-4-2。100吨/年替诺福韦装置主要生产设备见表6.8.3-1。表6.8.3-1100吨/年替诺福韦装置主要生产设备序号名称规格/型号材质数量备注1萃取釜1000L搪玻璃12蒸馏釜1000L搪玻璃13精馏釜1000L搪玻璃24废水处理釜1000L搪玻璃15缩合反应釜1500L搪玻璃26还原反应釜1500L搪玻璃17干燥釜1500L搪玻璃18精馏釜1500L搪玻璃29结晶釜1500L搪玻璃110水解釜1500L搪玻璃111中转釜1500L搪玻璃212精馏釜2000L搪玻璃213酯化反应釜2000L搪玻璃314蒸馏釜2000L搪玻璃215结晶釜2000L搪玻璃316废水收集釜2000L搪玻璃117萃取釜3000L搪玻璃218水洗釜3000L搪玻璃319调碱釜3000L搪玻璃120精馏釜3000L搪玻璃121成盐釜3000L搪玻璃122析晶釜3000L搪玻璃123废水收集釜3000L搪玻璃124废水收集釜5000L搪玻璃125计量罐100L不锈钢126计量罐100L聚丙烯127计量罐300L聚丙烯128计量罐300L不锈钢129计量罐300L聚丙烯130计量罐500L不锈钢131计量罐500L聚丙烯532计量罐800L不锈钢133计量罐800L聚丙烯434计量罐1000L不锈钢335计量罐1000L聚丙烯336计量罐1500L不锈钢437计量罐1500L聚丙烯438二次冷冻200L+6m2不锈钢839高效粉碎机30B不锈钢140机械泵wlw-70碳钢1741机械泵wlw-70/zjp-150碳钢242-35℃冷凝器3m2不锈钢343-20℃冷凝器6m2不锈钢744-10℃冷凝器3m2不锈钢1045-5℃冷凝器6m2玻璃3460℃冷凝器3m2玻璃6477℃冷凝器3m2玻璃548离心机1000mm衬塑349离心机1000mm不锈钢250精馏塔Φ300×7000搪玻璃751双锥真空回转干燥机SZG1000不锈钢552压滤罐800mm碳钢153压滤罐300L碳钢1100吨/年替诺福韦装置主要原辅料能源、资源消耗表见表6.8.4-1。表6.8.4-1100吨/年替诺福韦装置主要原辅料能源、资源消耗类别名称组分或规格单耗（kg/t）年耗量（t/a）备注原料腺嘌呤≥99.5%225.1622.52外购一氯丙酮≥99%157.2815.73外购硼氢化钠≥98%64.576.46外购叔丁醇钠≥99%160.5916.06外购羟甲基磷酸二乙酯≥99.5%281.4528.15外购对甲苯磺酰氯≥99%322.8432.28外购三甲基溴硅烷≥99%496.6849.67外购氯甲基碳酸异丙酯≥99%496.6849.67外购富马酸≥99%190.3919.04外购辅料DMF/41.394.14外购K2CO3≥99%115.8911.59外购甲苯/131.1613.12外购Na2CO3≥98%228.4722.85外购醋酸/302.9830.30外购硫酸镁/6.620.66外购NaHCO3≥99%165.5616.56外购乙酸乙酯/72.687.27外购乙腈/57.955.79外购1-甲基-2-吡咯烷酮/16.561.66外购二异丙基乙胺≥99%24.832.48外购氢氧化钠≥99%132.4513.24外购异丙醚/31.463.15外购异丙醇/41.394.14外购水新鲜水/10566.351056.63园区管网循环水/19m3/h140000m3自建能源电220/380V7898kwh/t789790kwh电网蒸汽1.0MPa200001974热电厂氮气0.8MPa474Nm3/t4.74万Nm3/a自建压缩空气0.8MPa3554Nm3/t35.54万Nm3/a自建冷冻-15℃346万kcal/t34588万kcal自建冷水7℃361万kcal/t36117万kcal自建（1）物料平衡100吨/年替诺福韦装置物料平衡情况见表6.8.5-1和图6.8.2-1。表6.8.5-1100吨/年替诺福韦装置物料平衡（单位：kg/批，165批/年）序号入方出方物料名称数量物料名称产品回收物料废气废水固废1DMF50099.8%富马酸替诺福韦酯604.01299%K2CO370DMF475399%腺嘌呤136甲苯2520.78499%一氯丙酮95乙酸乙酯6465甲苯2600乙腈765698%Na2CO31381-甲基-2-吡咯烷酮990798%硼氢化钠3999%二异丙基乙胺2458醋酸183异丙醚6819硫酸镁4异丙醇12751099%叔丁醇钠97废气G8-1-132.561199%NaHCO3100废气G8-1-26.91299.5%羟甲基磷酸二乙酯170废气G8-1-323.441399%对甲苯磺酰氯195废气G8-2-169.7314乙酸乙酯689.9废气G8-3-144.891599%三甲基溴硅烷300废气G8-3-217.1516乙腈800废气G8-3-317.6171-甲基-2-吡咯烷酮1000废气G8-3-49.071899%氯甲基碳酸异丙酯300废气G8-3-510.881999%二异丙基乙胺260废气G8-3-611.412099%氢氧化钠80废气G8-3-72.0921异丙醚700废气G8-3-80.622异丙醇1300废气G8-3-96.752399%富马酸115废气G8-3-1027.9224水6382.18废气G8-3-118.525废气G8-3-121.326废气G8-3-1311.927废气G8-4-13.528废气G8-4-213.0229废气G8-4-3330废气G8-4-40.931废气G8-4-513.1832废气G8-4-62.533废气G8-4-711.1934废气G8-4-80.1535废气G8-4-92.5236废气G8-4-1014.137废气G8-4-110.2238废气G8-4-120.5839废水W8-1-1471.4840废水W8-2-11078.9941废水W8-3-11689.4642废水W8-3-21009.5543废水W8-3-31002.344废水W8-3-4784.0545废水W8-4-11172.1846固废S8-