药品企业（制药厂）生产线设备设施和工艺流程

制药厂企业设备设施和工艺流程作者：玖月琼兮药品生产线工艺流程编号：LZH/JYQX-HP01b-2020作者：玖月琼兮2020年8月目录第1章项目组成、建设规模及产品方案 4第2章主要产品和副产品技术指标 8第3章各产品线工艺流程 183.1吉西他滨 183.1.1生产工艺原理及化学反应方程式 183.1.2工艺流程和产污环节 313.1.3主要生产设备 363.1.4物料能源消耗 383.2伊马替尼 403.2.1生产工艺原理及化学反应方程式 403.2.2工艺流程和产污环节 463.2.3主要生产设备 483.2.4物料能源消耗 503.3阿扎那韦 513.3.1生产工艺原理及化学反应方程式 513.3.2生产工艺流程及产污环节 603.3.3主要生产设备 643.3.4物料能源消耗 673.4二咪唑 693.4.1生产工艺原理及化学反应方程式 693.4.2生产工艺流程及产污环节 723.4.3主要生产设备 733.4.4物料能源消耗 743.5氟伐他汀 753.5.1生产工艺原理及化学反应方程式 753.5.2生产工艺流程及产污环节 833.5.3主要生产设备 853.5.4物料能源消耗 863.6孟鲁司特 873.6.1生产工艺原理及化学反应方程式 873.6.2生产工艺流程及产污环节 923.6.3主要生产设备 943.6.4物料能源消耗 963.7泛昔洛韦 973.7.1生产工艺原理及化学反应方程式 973.7.2生产工艺流程及产污环节 1093.7.3主要生产设备 1123.7.4物料能源消耗 1143.8替诺福韦 1153.8.1生产工艺原理及化学反应方程式 1153.8.2生产工艺流程及产污环节 1223.8.3主要生产设备 1253.8.4物料能源消耗 1273.9左乙拉西坦 1283.9.1生产工艺原理及化学反应方程式 1283.9.2生产工艺流程及产污环节 1333.9.3主要生产设备 1353.9.4物料能源消耗 1363.10阿利克仑 1373.10.1生产工艺原理及化学反应方程式 1373.10.2生产工艺流程及产污环节 1483.10.3主要生产设备 1533.10.4物料能源消耗 1553.11匹伐他汀 1563.11.1生产工艺原理及化学反应方程式 1563.11.2生产工艺流程及产污环节 1673.11.3主要生产设备 1703.11.4物料能源消耗 1723.12普拉格雷 1733.12.1生产工艺原理及化学反应方程式 1733.12.2生产工艺流程及产污环节 1763.12.3主要生产设备 1783.12.4物料能源消耗 1793.13磷酸西他列汀 1813.13.1生产工艺原理及化学反应方程式 1813.13.2生产工艺流程及产污环节 1983.13.3主要生产设备 2023.13.4物料能源消耗 2043.14卡培他滨 2063.14.1生产工艺原理及化学反应方程式 2063.14.2生产工艺流程及产污环节 2143.14.3主要生产设备 2183.14.4物料能源消耗 2193.15瑞格列奈 2213.15.1生产工艺原理及化学反应方程式 2213.15.2生产工艺流程及产污环节 2313.15.3主要生产设备 2343.15.4物料能源消耗 2363.16左旋肉碱 2373.16.1生产工艺原理及化学反应方程式 2373.16.2生产工艺流程及产污环节 2403.16.3主要生产设备 2433.16.4物料能源消耗 2443.17溶液配制及原辅料消耗汇总 2453.17.1溶液配制 2453.17.2原辅料消耗汇总 2463.18主要原辅材料及产品理化性质、毒性毒理 253

项目组成、建设规模及产品方案主体工程及产品方案详见表3.3-1。

表3.3-1产品方案期次序号产品名称设计能力（t/a）年运行时数（h）备注一期1吉西他滨306983抗肿瘤，抗癌药物95.7%乙醇5.1副产品99.5%丙酮6.3副产品2伊马替尼503834抗肿瘤，抗癌药物3阿扎那韦203698抗HIV病毒，抗病毒药物4二咪唑2007200光引发剂5氟伐他汀507200降血脂，心血管疾病药物98.2%乙醇52.9副产品正己烷20.9副产品6孟鲁司特202616抗过敏药物，抗哮喘药物7泛昔洛韦1007200抗疱疹病毒，抗病毒药物99.8%乙醇28.3副产品8替诺福韦1007200抗HIV病毒和乙肝病毒药物二期9左乙拉西坦3007200抗癫痫药物10阿利克仑305749抗高血压，心血管疾病药物正己烷37.9副产品11匹伐他汀206708降血脂，心血管疾病药物正己烷1.7副产品12普拉格雷205790抗血栓，心血管疾病药物13磷酸西他列汀204669降糖药物，抗糖尿病药物99.5%丙酮2.1副产品99.6%醋酸28.2副产品14卡培他滨507120抗肿瘤，抗癌药物15瑞格列奈152630降糖药物，抗糖尿病药物95%乙醇23.8副产品正己烷6.7副产品16左旋肉碱15006000减肥药物氯化钠1840.1副产品95%乙醇173.0副产品14%氨水959.1副产品本项目贮运工程、公用工程及环保工程见表3.3-2。表3.3-2贮运工程、公用工程及环保工程工程类别建设名称设计能力备注贮运工程50m3贮罐50m3×15常温，常压，卧式固定顶罐25m3贮罐25m3×5库房一期新建原料库房5000m2，化学品库房3000m2，成品库房3000m2；二期新建化学品库房10000m2用于固体物料和桶装液体物料储存公用工程给水用水量28m3/h化工园供水管网纯水5m3/h双级RO纯化水设备2套，其中一期建设1套自建纯水站循环冷却水循环水量691m3/h，回水温度42℃，给水温度32℃自建循环水站供电新建两座20KV总降压变电所，其中一期建设1座化工园供电管网供热0.6MPa、170℃；蒸汽用量11.2t/h化工园蒸汽管网空压站2台螺杆式空气压缩机，共30Nm3/min，其中一期建设1台/制氮站二套PSA变压吸附制氮设备，共240Nm3/h，其中一期建设1套/消防水池1900m3，重力回流池/冷冻站4台螺杆式制冷机组，其中一期2台，单台制冷能力为50万kcal/h，制冷剂采用R134a自建冷冻站环保工程尾气吸收净化系统酸碱类废气净化设备11套（含1套两级降膜系统），活性炭纤维吸附回收装置1套，水膜除尘器16套，有机废气预处理系统16套，RTO焚烧炉系统共45套装置污水处理站高卤代烃废水汽提装置，高盐废水蒸发析盐装置，“气浮+铁碳+芬顿氧化+中和沉淀”预处理系统，“UASB+A-O＋二沉”处理系统，末端混凝沉淀把关事故应急池1500m3/固废堆场130m2/厂内绿化全厂绿化面积15763m2绿化率11.9％主要产品和副产品技术指标拟建项目主要产品和副产品技术指标见表3.4-1~21。表3.4-1吉西他滨产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色或类白色结晶性粉末2鉴别/液相图谱主峰保留时间与对照品主峰保留时间一致。3水分%≤4.54残渣%≤0.25重金属ppm≤106滴定含量%98.0~102.07α-异构体%≤0.18胞嘧啶%≤0.19其它单个杂质%≤0.310总杂%≤0.5表3.4-2甲磺酸伊马替尼产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色或类白色粉末2溶解性/易溶于水3鉴别/HPLC保留时间一致。/红外吸收光谱一致4熔点℃222~2275干失%≤1.06重金属ppm≤207炽灼残渣%≤0.18单杂%≤0.59总杂%≤1.010含量%98.0~102.0表3.4-3阿扎那韦产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色结晶性粉末2鉴别/HPLC主峰保留时间一致。3重金属ppm≤204炽灼残渣%≤0.25杂质%≤1.06含量（HPLC）%≥99.0%表3.4-4二咪唑产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/黄色结晶性粉末2干失%≤0.63总二聚体%≥90.04TCDM%45.0%~53.05TCTM%27.0%~37.06OCLHABI%11.0%~18.57TCTM单体%≤1.08OCLHABI单体%≤1.09TCDM+TCTM%75.0~85.0表3.4-5氟伐他汀钠产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/类白色结晶性粉末2鉴别/红外光谱一致3水分%≤4.04pH/8.0~10.05重金属ppm206纯度%≥99.07氟伐他汀反式异构体%≤0.88其他单杂%≤0.19总杂%≤1.0表3.4-6孟鲁司特钠产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色或微黄色结晶性粉末2鉴别/红外吸收光谱一致3水分%≤0.54单杂%≤0.55总杂%≤1.06残渣%≤0.27重金属ppm≤208含量%≥99.0表3.4-7法昔洛韦产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色或类白色结晶性粉末2熔点℃102~1043干燥失重%≤0.54炽灼残渣%≤0.15重金属ppm≤206单杂%≤0.57总杂%≤1.08含量%98.0~101.0表3.4-8富马酸替诺福韦酯产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/类白色至白色结晶粉末2鉴别/HPLC主峰保留时间一致。3干燥失重%≤1.04重金属ppm≤205炽灼残渣%≤0.16单杂%≤0.57总杂%≤1.08纯度（HPLC）%≥99.0表3.4-9左乙拉西坦产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色或类白色粉末2溶解性/易溶于水，溶于乙腈，不溶于正己烷3干失%≤0.54含量（干品）%98.0~102.05单个已知杂质%≤0.26总杂%≤0.37未知杂质%≤0.108重金属ppm≤209炽灼残渣%≤0.1表3.4-10阿利克仑产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色粉末2鉴别/HPLC主峰保留时间一致.3干燥失重%≤0.54炽灼残渣%≤0.15重金属ppm≤206熔点℃108~1157单杂%≤0.58总杂%≤2.09纯度（HPLC）%≥99.5表3.4-11匹伐他汀产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色或微黄色结晶性粉末2鉴别/红外吸收光谱一致3水分%≤0.54单杂%≤1.05总杂%≤2.06残渣%≤0.47含量%≥98.0表3.4-12普拉格雷产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色或类白色结晶性粉末2鉴别/红外吸收光谱一致3熔点℃115~1184干失%≤1.05单杂%≤0.56总杂%≤1.07重金属ppm≤208含量％99.0％～101.0表3.4-13磷酸西他列汀产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色或类白色粉末2鉴别/HPLC保留时间一致/红外吸收光谱一致3熔点℃203~2054比旋度°-18.0~23.05重金属ppm≤206炽灼残渣%≤0.17水分％≤1.08手性杂质%≤1.09总杂%≤1.010含量%98.0~102.0表3.4-14卡培他滨产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色或类白色结晶性粉末2鉴别/红外光谱一致。/HPLC主峰保留时间一致。3溶解性/易溶于氯仿和甲醇4比旋度°+96~+1005炽灼残渣%≤0.16干失%≤0.37重金属ppm≤208单个已知杂质%≤0.159单个未知杂质%≤0.110总杂%≤1.511含量（折干）%98.0~102.0表3.4-15瑞格列奈产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色或类白色粉末2溶解性/几乎不溶于水，可溶于甲醇和二氯甲烷3鉴别/红外光谱一致。4比旋度°+6.3~+7.75干燥失重%≤0.56炽灼残渣%≤0.17单个已知杂质%≤0.18其它任何单杂%≤0.19总杂%≤0.510含量（滴定）%99.0~101.0表3.4-16左旋肉碱产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色或类白色结晶性粉末或无色晶体2溶解性/在水中极易溶解，在无水甲醇、无水乙醇中易溶，几乎不溶于丙酮，在氯仿中不溶。3鉴别/红外吸收光谱一致。4干失%≤0.55比旋度（以无水物计）°-29~-326pH/5.5~9.57重金属ppm≤20表3.4-1714%氨水副产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/无色透明液体2氨%≥14.0表3.4-1895%乙醇副产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/无色透明液体2鉴别/GC图谱上保留时间与对照品保留时间一致3乙醇%≥954水分%≤5表3.4-19丙酮副产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/透明液体2鉴别/GC图谱上保留时间与对照品保留时间一致3丙酮%≥99.54水分%≤0.35醇含量%≤0.2表3.4-20正己烷副产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/无色透明液体2馏程℃63~71表3.4-21冰醋酸副产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/无色透明液体，无悬浮物和机械杂质2鉴别/GC图谱上保留时间与对照品保留时间一致3醋酸%≥99.5表3.4-22工业盐副产品技术指标序号指标名称单位指标1外观/白色晶体粉末2水分%≤6.003NaCl%≥99.54干燥失重%≤4.05鉴别/Na+：火焰呈鲜黄色，Cl-：生成凝乳状沉淀，沉淀溶解，沉淀复生成6钙镁离子%≤0.307硫酸根离子%≤0.50主要产品产量及原辅料消耗见表5.1-1。在建1000t/a氟苯尼考项目原辅料消耗见表5.1-2。表5.1-12011年主要产品产量及原辅料消耗情况主要产品及产量主要原料及消耗名称年产品，t去向及运输方式名称年耗量，t来源及运输方式DL-萘普生600浙江车头制药，汽运30%盐酸556.9外购，汽运阿昔洛韦20浙江车头制药，汽运40%甲胺30.6外购，汽运茄尼醇0全年未生产70%氢溴酸176.4外购，汽运94%甲酸14外购，汽运95%对甲苯磺酸107.1外购，汽运98%二乙酯38外购，汽运98%硫酸69.2外购，汽运98%片碱372外购，汽运98%三氯化铝501.9外购，汽运98%硝酸胍30.6外购，汽运98%新戊二醇286外购，汽运98%亚硝酸钠14外购，汽运99%N,N-二甲基苯胺42外购，汽运99%丙酰氯342.8外购，汽运99%醋酐31.1外购，汽运99%二氯乙烷600外购，汽运99%甲苯128.1外购，汽运99%甲醇1304.62外购，汽运99%硫酸二甲酯44.8外购，汽运99%萘酚522.6外购，汽运99%氰乙酸甲酯20外购，汽运99%三甲基氯硅烷44.2外购，汽运99%硝基甲烷60外购，汽运99%氧化锌20外购，汽运活性镍13外购，汽运活性炭83外购，汽运氢气44.33外购，汽运水27491.4园区管网15%茄尼醇0外购，汽运表5.1-2在建1000t/a氟苯尼考项目原辅料消耗表各产品线工艺流程（1）生产工艺原理吉西他滨（β-吉西他滨碱）生产包括缩合物合成、环合物合成、甲磺酸酯合成、吉西他滨合成。通过氧化、缩合、环合、还原、加成、水解等化学反应合成中间产品，然后再通过脱色、过滤、干燥等精制过程，生产产品吉西他滨。（2）化学反应方程式=1\*GB3①缩合物合成A.高碘酸钠合成主反应：副反应：B.氧化物合成氧化物全称：(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛C.缩合物合成主反应：缩合物全称：3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二氟-3-羟基丙酸乙酯副反应：=2\*GB3②环合物合成A.呋喃酮合成主反应：呋喃酮全称：（3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基二氢呋喃-2(3H)-酮）副反应：B.羟基保护主反应：3R-环合物全称：[(2R,3R)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-氧代四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯副反应：3S-环合物全称：[(2R,3S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-氧代四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯③甲磺酸酯合成A.还原物合成主反应：赤式还原物全称：[(2R,3R)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-羟基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯副反应：苏式还原物全称：[(2R,3S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-羟基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯B.甲磺酸酯合成主反应：赤式甲磺酸酯全称：[(2R,3R,5S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-甲磺酰氧基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯副反应：苏式甲磺酸酯全称：[(2R,3S,5S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-甲磺酰氧基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯④吉西他滨合成A.苯甲酸酯合成主反应：苯甲酸酯全称：2-苯酰氧基甲基-5-（4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基）-4,4-（二氟四氢呋喃-3-基）苯甲酸酯副反应：B.吉西他滨盐酸盐合成主反应：副反应：C.吉西他滨合成主反应：副反应：吉西他滨合成工艺流程及产污环节见图6.1.2-1。=1\*GB3①缩合物合成A.高碘酸钠合成将碘酸钠、氢氧化钠投入到反应釜中，加水搅拌，升温至75℃，通入氯气，到吸收釜中有气泡冒出即停止通氯气，继续搅拌30min，停止反应。降温至0℃左右保温3小时，抽出上层清夜，用水淋洗剩余的反应液，再抽出上清液。向剩余的产物中加入浓硝酸和水，升温至75℃左右，保温搅拌1小时，停止反应。将反应液浓缩到析出大量固体，再冷却到10℃以下，在10℃以下搅拌5小时以上，离心，固体在110℃下真空干燥得到高碘酸钠。B.氧化物合成向反应釜中泵入乙腈，加入双丙酮-D-甘露醇溶解。保持温度在20~25℃，分批加入上步中的高碘酸钠。加完后在20~25℃保温至反应完全，过滤，滤液在低于30℃的条件下减压蒸馏得氧化物。C.缩合物合成向反应釜中加入锌粉、泵入甲基叔丁基醚，氮气保护下加热至回流，再加入碘粒。滴加预先混合好的上步产物、二氟溴乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的混合液，滴加时保持体系微沸。加完后回流至原料基本反应完全（以二氟溴乙酸乙酯为基准，缩合物的产率为98.3%）。降温至0℃左右，加入5%稀盐酸调节pH至酸性，搅拌，静置分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分层，有机层在40℃左右浓缩得产物。缩合物合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成高碘酸钠氧化和分离、酸化过程产生放空尾气G1-1-1、G1-1-2；减压蒸馏水环真空泵和降温析晶过程产生尾气G1-1-3；离心、真空干燥产生废气G1-1-4、G1-1-5。合成氧化物氧化、过滤和减压蒸馏过程产生不凝性尾气G1-1-6、G1-1-7。合成缩合物的反应单元加料和反应过程产生的不凝性尾气G1-1-8；洗涤分层和减压蒸馏过程产生不凝性尾气G1-1-9。废水：合成高碘酸钠分离过程产生废水W1-1-1；减压蒸馏的水环真空产生废水W1-1-2；离心过程产生的离心母液废水W1-1-3。合成缩合物的静置分层产生的废水W1-1-4；用碳酸氢钠和水洗涤产生废水W1-1-5。=2\*GB3②环合物合成A.呋喃酮合成向反应釜中泵入甲醇和上步产物，搅拌溶解，加入水和三氟乙酸，升温至50~60℃保温2小时，继续升温至回流，保温至反应完全（以缩合物为基准，呋喃酮的产率为97.0%）。反应液在45℃以下浓缩至干回收溶剂和三氟乙酸套用。剩余物加入乙酸乙酯，搅拌1小时，加入无水硫酸镁，搅拌30min，过滤，滤液待用。B.羟基保护将上步滤液升温至45℃左右，泵入吡啶，再投入4-二甲氨基吡啶，然后加入苯甲酰氯，控制温度在64℃左右保温5小时（以呋喃酮为基准，3R-环合物的产率为99.1%）。保温结束，降温至0℃左右，搅拌半小时，过滤，滤饼加水溶解，加入氢氧化钠进行碱化回收吡啶套用。滤液在40℃以下减压浓缩至干回收溶剂套用，浓缩结束后，降温至22℃左右，泵入异丙醇，搅拌1小时，再降温至10℃以下，搅拌30min，然后放料离心，固体干燥得中间产物。离心母液回收异丙醇和乙酸乙酯套用。3R-环合物合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成呋喃酮环合、干燥和过滤工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G1-2-1、G1-2-4；减压蒸馏和常压精馏过程产生不凝性尾气G1-2-2、G1-2-3。合成3R-环合物羟基保护和重结晶工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G1-2-5、G1-2-9；碱化和常压精馏回收吡啶过程产生不凝性尾气G1-2-6；过滤和减压蒸馏、常压蒸馏回收乙酸乙酯过程产生不凝性尾气G1-2-7、G1-2-8；离心和干燥、常压蒸馏回收异丙醇过程产生不凝性尾气G1-2-10、G1-2-11。废水：合成呋喃酮常压蒸馏回收物料过程的残液产生废水W1-2-1；合成3R-环合物碱化和常压精馏回收吡啶过程的冷凝液产生废水W1-2-2。固废：合成呋喃酮的干燥过滤过程产生硫酸镁废盐S1-2-1；合成3R-环合物常压精馏回收吡啶过程的残渣产生废盐S1-2-2；常压精馏回收乙酸乙酯、异丙醇过程产生精馏残渣S1-2-3、S1-2-4。③甲磺酸酯合成A.还原物合成在氮气保护下，向反应釜中投入上步反应产物，再泵入四氢呋喃，搅拌溶清。降温至-20℃~-30℃，开始滴加红铝溶液，控制温度不高于-20℃，滴完后保温至原料反应完全（以3R-环合物为基准，赤式还原物的产率为99.5%）。加入5%稀盐酸调节pH至酸性，加入饱和食盐水洗涤，静置分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在45℃蒸馏回收四氢呋喃套用。B.甲磺酸酯合成氮气保护下，向反应釜中泵入二氯甲烷，加入上步还原产物，搅拌，降温至-79℃左右，加入吡啶，保持温度在-79±5℃，滴加甲磺酰氯，滴完后保温至原料反应完全（以还原物为基准，赤式甲磺酸酯的产率为99.5%）。加入3%稀盐酸和水调节pH至酸性，静置分层，水层加氢氧化钠碱化回收吡啶套用，有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，分层，有机层减压浓缩回收二氯甲烷套用。剩余物加入甲醇，室温搅拌1.5小时，降温至0℃左右，搅拌2小时，离心，固体烘干得甲磺酸酯。离心母液回收甲醇和二氯甲烷套用。赤式甲磺酸酯合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成还原物还原和洗涤分层工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气和工艺尾气G1-3-1；调碱分层、干燥过滤、减压蒸馏和常压精馏过程产生不凝性尾气G1-3-2、G1-3-3。合成甲磺酸酯酯化、重结晶和离心工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G1-3-4、G1-3-7；碱化和常压蒸馏回收吡啶、调酸分层和减压蒸馏回收二氯甲烷、常压蒸馏回收甲醇工艺过程产生不凝性尾气G1-3-5、G1-3-6、G1-3-8。废水：合成还原物洗涤分层、调减分层过程产生废水W1-3-1、W1-3-2。合成甲磺酸酯常压蒸馏回收吡啶过程的残液产生废水W1-3-3；洗涤分层过程产生废水W1-3-4。固废：合成还原物干燥过滤产生废盐S1-3-1；常压精馏回收四氢呋喃过程产生精馏残渣S1-3-2。合成甲磺酸酯常压精馏回收吡啶过程的残渣产生废盐S1-3-3；常压精馏回收甲醇过程产生精馏残渣S1-3-4。④吉西他滨合成A.苯甲酸酯合成氮气保护下，向反应釜中投入胞嘧啶，泵入六甲基二硅胺烷（HMDS），开搅拌并加热，回流至溶清，再升温至140℃左右保温3小时。保温结束后，降温至110℃左右，减压蒸馏回收过量HMDS。剩余物加入正庚烷，于100~110℃下回流溶清，降温至90℃以下，搅拌下加入上步产物甲磺酸酯，于100~110℃快速搅拌至反应完全。反应结束后，减压蒸馏蒸出正庚烷精馏后套用，向剩余物料中加入冰水，搅拌半小时，降温至20℃左右，离心，固体用水洗涤，甩干。B.吉西他滨盐酸盐合成向反应釜中加入甲苯和甲醇混合溶剂，将上步离心后的产物投入到反应釜中，升温至65℃左右，搅拌30min，压滤。固体回收胞嘧啶；液体蒸馏回收甲苯和甲醇套用，残余物料加入甲醇和30%氢氧化钠水解（以苯甲酸酯为基准，吉西他滨盐酸盐的产率为99.5%）；水解完成后降温至0℃左右，加入31%的盐酸调节pH=2.0左右，控温0℃左右保温1小时。离心，得吉西他滨粗品。离心母液回收甲醇套用。C.吉西他滨合成将上步粗品加入反应釜中，加入去离子水，搅拌，加热溶清后加入活性碳，控制温度在65℃以下保温30min，过滤，滤液降温至0~10℃，滴加三乙胺（99.0%）调节pH至中性左右，控温在0~10℃保温1.5小时。趁冷离心，固体真空干燥、粉碎、包装后得产品。吉西他滨合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成苯甲酸酯上保护基、加成、提取单元加料和反应过程产生的不凝性尾气和工艺尾气G1-4-1、G1-4-3、G1-4-7；减压蒸馏回收HMDS、减压蒸馏、常压蒸馏回收正庚烷、水解和离心、过滤和减压蒸馏、常压精馏回收甲苯和甲醇等过程产生不凝性尾气G1-4-2、G1-4-4、G1-4-5、G1-4-6、G1-4-9、G1-4-10；真空干燥回收胞嘧啶产生尾气G1-4-8。合成吉西他滨盐酸盐水解和离心单元加料和反应过程产生的不凝性尾气G1-4-11；常压精馏回收甲醇、脱色和过滤产生不凝性尾气G1-4-12、G1-4-13。合成吉西他滨调酸和离心单元加料和反应过程产生的不凝性尾气G1-4-14；真空干燥回收胞嘧啶产生尾气G1-4-15；粉碎包装产生的含尘尾气G1-4-16。废水：合成苯甲酸酯静置分层产生废水W1-4-1。合成吉西他滨盐酸盐常压蒸馏回收甲醇过程的残液产生废水W1-4-2。合成吉西他滨调酸和离心过程产生废水W1-4-3。固废：合成苯甲酸酯常压精馏回收正庚烷、回收甲苯和甲醇产生精馏残渣S1-4-1、S1-4-3；静置分层产生有机残液S1-4-2。合成吉西他滨盐酸盐常压精馏回收甲醇产生精馏残渣S1-4-4；活性炭脱色产生过滤残渣S1-4-5。30吨/年吉西他滨装置主要工艺设备见表6.1.3-1。表6.1.3-130吨/年吉西他滨装置主要工艺设备表序号名称规格/型号材质数量备注1干燥釜1000L搪玻璃12处理釜1000L搪玻璃23氧化反应釜1500L搪玻璃14氧化反应釜1500L搪玻璃15缩合反应釜1500L搪玻璃16浓缩釜1500L搪玻璃57取代反应釜1500L搪玻璃18还原反应釜1500L不锈钢19酯化反应釜1500L不锈钢110氯气吸收釜2000L搪玻璃111氧化釜2000L搪玻璃112环合反应釜2000L搪玻璃113加成反应釜2000L搪玻璃214水解釜2000L搪玻璃215蒸馏釜2000L搪玻璃316结晶釜2000L搪玻璃317精制脱色釜2000L搪玻璃118调碱釜2000L搪玻璃119处理釜2000L搪玻璃1220还原反应釜2000L不锈钢121氢氧化钠溶液配制釜2000L不锈钢122酯化反应釜3000L不锈钢123处理釜3000L搪玻璃324精馏釜3000L不锈钢225精馏釜3000L搪玻璃126废水储存釜5000L搪玻璃127接收罐100L聚丙烯128储存罐100L聚丙烯229滴加罐150L聚丙烯530接收罐300L聚丙烯131滴加罐300L聚丙烯232接收罐500L聚丙烯333接收罐800L聚丙烯234接收罐1000L聚丙烯1535接收罐1500L聚丙烯136汇总尾气冷凝器/接收罐200L+5m2玻璃837泵前（后）冷凝器/接收罐200L+5m2玻璃838-5℃冷凝器3m2玻璃139-5℃冷凝器15m2不锈钢240-10℃冷凝器3m2不锈钢241-20℃冷凝器3m2不锈钢2442-20℃冷凝器15m2不锈钢1343-30℃冷凝器15m2不锈钢244-30℃冷凝器3m2不锈钢345-50℃冷凝器15m2不锈钢246-50℃冷凝器3m2不锈钢4477℃冷凝器3m2玻璃5487℃冷凝器15m2不锈钢249机械泵70m3碳钢850水环真空泵2BV不锈钢151高效粉碎机B30不锈钢152精馏塔Φ400*7m搪玻璃353离心机Φ1000mm不锈钢554双锥真空干燥机1000L不锈钢255双锥真空烘箱1000L不锈钢156压滤罐300L不锈钢730吨/年吉西他装置主要原辅料能源、资源消耗表见表6.1.4-1。表6.1.4-130吨/年吉西他滨装置主要原辅料能源、资源消耗类别名称组分或规格单耗（kg/t）年耗量（t/a）备注原料碘酸钠≥99.50%10.780.32外购氯气/171.005.13外购硝酸≥98%319.709.59外购双丙酮-D-甘露醇≥99%579.9317.40外购锌粉≥98%304.839.14外购二氟溴乙酸乙酯≥99%914.5027.43外购三氟乙酸/44.611.34外购苯甲酰氯≥99%1263.9437.92外购红铝（甲苯）≥70%624.5418.74外购甲磺酰氯≥99%475.8414.28外购胞嘧啶≥99.50%483.2714.50外购六甲基二硅胺烷≥99%1400.7442.02外购辅料氢氧化钠≥99%906.9927.21外购乙腈/84.162.52外购碘/0.070.00外购甲基叔丁基醚/128.483.85外购盐酸5%10334.57310.04自制碳酸氢钠饱和溶液/2230.4866.91外购甲醇/594.8017.84外购乙酸乙酯/198.745.96外购无水硫酸镁/96.652.90外购吡啶≥99.50%115.243.46外购4-二甲氨基吡啶/37.171.12外购异丙醇/113.533.41外购四氢呋喃/260.007.80外购盐酸3%260.227.81自制饱和食盐水/1486.9944.61外购二氯甲烷/122.013.66外购正庚烷/364.3110.93外购甲苯/246.107.38外购盐酸31%1449.8143.49自制氢氧化钠30%1115.2433.46外购活性炭/37.171.12外购三乙胺≥99%401.4912.04外购水新鲜水/19283.87578.52园区管网循环水/27m3/h186000m3自建能源电220/380V34744kwh/t1042324kwh电网蒸汽1.0MPa870002606热电厂氮气0.8MPa2085Nm3/t6.25万Nm3/a自建压缩空气0.8MPa15635Nm3/t46.90万Nm3/a自建冷冻-15℃1860万kcal/t55792万kcal自建冷水7℃1589万kcal/t47665万kcal自建（1）生产工艺原理伊马替尼（甲磺酸伊马替尼）生产包括2-甲基-5-硝基苯基胍合成、嘧啶胺合成、伊马酸合成、伊马胺合成、甲磺酸伊马替尼合成。通过缩合、水解、成盐等化学反应合成中间产品，然后再通过脱色、过滤、干燥等精制过程，生产产品伊马替尼。（2）化学反应方程式=1\*GB3①嘧啶胺合成A.2-甲基-5-硝基苯基胍合成B.嘧啶胺合成=2\*GB3②甲磺酸伊马替尼合成A.伊马酸合成缩合反应：水解反应主反应：水解反应副反应：成盐反应主反应：成盐反应副反应：B.伊马胺合成C.甲磺酸伊马替尼合成伊马替尼合成工艺流程及产污环节见图6.2.2-1。=1\*GB3①嘧啶胺合成A．2-甲基-5-硝基苯基胍合成向缩合釜1中泵入异丙醇，搅拌下投入固体2-氨基-4-硝基甲苯，混合均匀后泵入单氰胺。缓慢升温至70℃以上，滴加30%盐酸，控制温度在85℃左右，pH为2~3。滴加完后，在85℃左右保温至原料基本反应完全。反应结束后，降温至60℃以下减压蒸馏回收异丙醇。蒸馏至物料呈粘稠油状物，加水搅拌溶解，降至室温。向溶液中缓慢滴加20%氢氧化钠水溶液，调节pH至12左右，降温至10℃左右析晶，离心，滤饼用水洗涤后再离干，离心母液去精馏回收异丙醇，回收的异丙醇回用于缩合釜1。滤饼真空干燥得到2-甲基-5-硝基苯基胍（以2-氨基-4-硝基甲苯为基准，2-甲基-5-硝基苯基胍的产率为98.5%）。B.嘧啶胺合成向缩合釜2中先后泵入3-乙酰基吡啶和DMF-DMA，升温至回流，反应2小时后精馏出生成的甲醇，90℃时停止精馏。精馏结束后，85℃左右保温至原料基本反应完全。向剩余物中泵入DMF，搅拌均匀。加入2-甲基-5-硝基苯基胍，搅拌下升温至回流，保持回流直到原料基本反应完全。反应结束后，向剩余物中加入60℃左右的热水，充分搅拌，然后降温至10℃左右析晶2小时。离心，固体用水冲淋，再离干为嘧啶胺（以2-甲基-5-硝基苯基胍为基准，嘧啶胺的产率为96.3%），离心母液减压精馏回收溶剂DMF回用于缩合釜2。嘧啶胺合成过程中产生的污染物有：废气：缩合釜1和缩合釜2产生的加料和反应废气，通过二级冷冻后，尾气G2-1-1和G2-1-4去尾气处理系统；精馏回收溶剂异丙醇和DMF过程中产生的不凝性尾气G2-1-2和G2-1-5；全封闭离心过程、干燥过程中产生的挥发性有机气体不凝性尾气G2-1-3和G2-1-6；干燥回收异丙醇后的分子筛再生时产生的废气G2-1-7。废水：精馏回收溶剂异丙醇和DMF过程中产生的废水W2-1-1和W2-1-2。=2\*GB3②甲磺酸伊马替尼合成A.伊马酸合成向缩合釜中泵入95%乙醇，搅拌下投入对氰基氯苄和碳酸钾，控温在25℃左右缓慢滴加N-甲基哌嗪。滴完后在25~30℃保温反应30小时。反应结束，向料液中加入水，滴加20%氢氧化钠，滴加完后升温至回流，保持回流至中控检测原料基本反应完全。反应结束后，滴加30%盐酸调节pH至中性左右。然后减压蒸馏回收95%乙醇套用，剩余物中加入活性炭，脱色过滤，滤渣作为危废处理，滤液滴加30%盐酸，调节pH=2左右，降温至0℃左右析晶，离心，固体用水淋洗，再离干，真空干燥得伊马酸（以对氰基氯苄为基准，伊马酸产率为87.76%），离心母液为废水。B.伊马胺合成向还原反应釜中泵入甲醇和水，搅拌下投入嘧啶胺，混合均匀后加入三氯化铁。升温至70℃左右，滴加80%水合肼。滴加完后，保温至原料基本反应完全。加入活性炭脱色、趁热过滤，滤渣作为危废处理，滤液减压蒸馏回收甲醇，蒸出约2/3量的溶剂后，加水，降温至0℃左右析晶、离心，固体用水淋洗，再离干，真空干燥得到伊马胺；离心母液合并后精馏回收甲醇套用（以嘧啶胺为基准，伊马胺产率约99.5%）。C.甲磺酸伊马替尼合成室温下，向缩合釜2中泵入四氢呋喃和水，投入伊马胺和伊马酸。混合物搅拌均匀，分批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC盐酸盐），加完后升温至回流，保持回流至中控检测原料基本反应完全。加入乙酸乙酯和乙醇，再加入30%氢氧化钠调节pH为9~10。搅拌，静置分层，水层用乙酸乙酯和乙醇的混合液萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤渣作为危废排出，滤液减压蒸馏、精馏回收溶剂乙酸乙酯、四氢呋喃和乙醇套用。蒸馏剩余物中加入乙醇，冷却至0℃析晶、离心，固体用乙醇洗涤，再离干得到伊马替尼碱，合并离心母液常压精馏回收溶剂四氢呋喃、乙酸乙酯和乙醇套用。向成盐反应釜中泵入乙醇，加入伊马替尼碱，滴加甲磺酸的乙醇溶液，滴完后升温至回流，保持回流直到原料基本反应完全。反应结束后，减压蒸馏回收乙醇套用，蒸馏剩余物中加入正庚烷，降温至0℃左右析晶，离心，母液常压精馏回收溶剂，固体真空干燥、粉碎、包装得到产品甲磺酸伊马替尼（以伊马酸为基准，甲磺酸伊马替尼产率为99.5%）。甲磺酸伊马替尼合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成伊马酸缩合和水解单元加料和反应过程产生的不凝性尾气G2-2-1、G2-2-2；减压蒸馏回收95%乙醇产生不凝性尾气G2-2-3；真空干燥和粉碎产生废气G2-2-4。合成伊马胺和甲磺酸伊马替尼缩合和反应单元加料和反应过程产生的不凝性尾气G2-2-5、G2-2-9、G2-2-14；精馏回收甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、正庚烷溶剂产生的不凝性尾气G2-2-6、G2-2-7、G2-2-10、G2-2-12、G2-2-16；减压蒸馏、真空干燥、干燥过滤、洗涤离心、包装产生的不凝性尾气G2-2-8、G2-2-11、G2-2-13、G2-2-15、G2-2-17、G2-2-18。废水：合成伊马酸调酸离心废水W2-2-1。合成伊马胺和甲磺酸伊马替尼精馏回收溶剂甲醇产生的废水W2-2-2，离心母液精馏回收甲醇后产生的废水W2-2-3，萃取分层产生的废水W2-2-4。固废：合成伊马酸脱色过滤产生的固废S2-2-1。合成伊马胺和甲磺酸伊马替尼还原反应和脱色过滤产生的固废S2-2-2；精馏回收四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇和正庚烷产生的精馏残液S2-2-3、S2-2-5、S2-2-6；干燥过滤滤渣S2-2-4。50吨/年伊马替尼装置主要生产设备见表6.2.3-1。表6.2.3-150吨/年伊马替尼装置主要生产设备序号名称规格/型号材质数量备注1结晶釜1000L搪玻璃22缩合反应釜1500L搪玻璃43结晶釜1500L搪玻璃44干燥釜2000L搪玻璃25蒸馏釜2000L搪玻璃26水解釜3000L搪玻璃17脱色釜3000L搪玻璃18结晶釜3000L搪玻璃29还原釜3000L搪玻璃210蒸馏釜3000L搪玻璃311缩合釜3000L搪玻璃212处理釜3000L搪玻璃313精馏釜2000L搪玻璃114精馏釜3000L不锈钢515接收罐200L聚丙烯216接收罐800L聚丙烯217接收罐800L不锈钢218接收罐1000L不锈钢119接收罐1500L聚丙烯420接收罐2000L聚丙烯221滴加罐200L不锈钢122滴加罐300L不锈钢123滴加罐300L聚丙烯124滴加罐500L聚丙烯325滴加罐500L不锈钢226滴加罐800L聚丙烯127-20℃冷凝器9m2不锈钢728-10℃冷凝器9m2不锈钢829-15℃冷凝器3m2不锈钢730-5℃冷凝器9m2不锈钢2310℃冷凝器3m2不锈钢10327℃冷凝器9m2不锈钢4337℃冷凝器3m2不锈钢434前后冷凝器200L+5m2不锈钢535高效粉碎机30B不锈钢136高效粉碎机60-12J不锈钢137精馏塔400*7000不锈钢638离心机Φ1200mm衬塑239离心机Φ1200mm不锈钢340离心机地槽100L聚丙烯541双锥真空干燥机1000L搪玻璃142双锥真空干燥机1500L搪玻璃143压滤罐100L不锈钢344真空泵wlw-70碳钢645真空烘箱4车不锈钢250吨/年伊马替尼装置主要原辅料能源、资源消耗表见表6.2.4-1。表6.2.4-150吨/年伊马替尼装置主要原辅料能源、资源消耗类别名称组分或规格单耗（kg/t）年耗量（t/a）备注原料2-氨基-4-硝基甲苯≥98%279.5413.98外购单氰胺≥50%156.547.83外购3-乙酰基吡啶≥98%219.8610.99外购DMF-DMA≥99%219.8610.99外购对氰基氯苄≥99%269.9613.50外购N-甲基哌嗪≥99.5%178.918.95外购甲磺酸≥99.5%166.138.31外购辅料水合肼≥80%164.538.23外购EDC盐酸盐≥99%335.4516.77外购异丙醇/16.980.85外购30%盐酸30%1227.1061.35自制20%氢氧化钠20%750.7637.54自制30%氢氧化钠30%694.8534.74外购DMF/27.431.37外购95%乙醇95%49.892.49外购碳酸钾≥98.5%263.5713.18外购三氯化铁≥96%6.390.32外购活性炭/47.922.40外购四氢呋喃/71.563.58外购乙酸乙酯/100.225.01外购乙醇/108.565.43外购无水硫酸镁/23.961.20外购正庚烷/31.951.60外购水新鲜水/13242.18662.11园区管网循环水/21m3/h82000m3自建能源电220/380V9210kwh/t460490kwh电网蒸汽1.0MPa230001151热电厂氮气0.8MPa553Nm3/t2.76万Nm3/a自建压缩空气0.8MPa4144Nm3/t20.72万Nm3/a自建冷冻-15℃403万kcal/t20167万kcal自建冷水7℃421万kcal/t21058万kcal自建（1）生产工艺原理阿扎那韦生产包括Moc-L-叔亮氨酸合成、肼基羧酸叔丁酯合成、氯酮合成、2R-环氧化物合成、丁醇盐和阿扎那韦合成。通过缩合、加氢还原、酯化、酶催化还原、环合等化学反应合成阿扎那韦。（2）化学反应方程式=1\*GB3①氯酮合成=2\*GB3②2R-Boc-E合成A.2R-氯醇合成B.2R-环氧物合成=3\*GB3③丁醇盐合成A.肼羧酸叔丁酯合成B.丁醇盐合成=4\*GB3④阿扎那韦合成A.Moc-L-叔亮氨酸合成副反应：B.阿扎那韦合成阿扎那韦合成工艺流程及产污环节见图6.3.2-1。=1\*GB3①氯酮合成向酯化釜中泵入无水甲醇，加入固体L-苯丙氨酸后搅拌，计量槽滴加98%浓硫酸，控温在40℃左右。溶清后，降温至5℃左右，计量槽滴加氯化亚砜，控温10℃以下。滴完后，10℃以下保温12小时，再加热至回流保持30小时左右。回流结束后，减压蒸馏回收甲醇。然后降温至30℃以下，加入10%碳酸钾水溶液调节pH=10。将物料转入缩合釜，加入二碳酸二叔丁酯，30℃左右搅拌24小时后开始中控至检测原料反应完全。料液转入处理釜中，泵入甲苯萃取分层，有机层再加水洗涤分层，合并水层暂存于废水储存釜中，再至环保站处理。水洗后的有机层加入无水硫酸镁干燥；压滤，滤渣作为危废排出，滤液转入超低温反应釜，泵入溴氯甲烷，降温至-78℃左右，滴加二异丙基氨基锂，滴完后在-75℃左右搅拌至中控检测原料反应完全。控温在-65℃左右，滴加醋酸，滴完后在-75℃左右搅拌至中控检测原料反应完全。向料液中加入乙酸乙酯和水，搅拌，静置分层，有机层水洗分层；水层合并后暂存于废水釜中，再至环保站处理；有机层加无水硫酸镁干燥，过滤，滤渣作为危废排出，滤液减压蒸馏回收乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯溶剂套用后，蒸馏釜液进行耙式干燥，粉碎后得到中间体氯酮（以L-苯丙氨酸为基准，氯酮的产率为98.6%）。氯酮合成过程中，酯化釜和缩合釜产生加料和反应废气，通过二级冷冻后，尾气G3-1-1和G3-1-2去尾气处理系统；全封闭过滤过程中产生的挥发性有机气体，减压蒸馏蒸出的有机物一并通过二级冷冻后精馏回收甲苯、乙酸乙酯和四氢呋喃，精馏过程产生的不凝性废气G3-1-3，过滤、减压蒸馏、干燥等不凝性废气G3-1-4去尾气处理系统；粉碎过程产生的氯酮粉尘G3-1-5；萃取分层产生的废水W3-1-1和W3-1-3；水洗分层废水W3-1-2；干燥过滤过程中产生的危险固废S3-1-1和S3-1-2；精馏废液S3-1-3。=2\*GB3②2R-环氧化物合成：A.2R-氯醇合成向还原发酵釜中泵入水，加入氯酮，然后加入葡萄糖，搅拌混合均匀。加入还原性辅酶、碳酰还原酶和葡萄糖脱氢酶，用30%NaOH溶液控制pH为7，在20-30℃搅拌直至中控检测显示原料基本完全反应。反应结束后板框压滤，滤液作为废水排出，滤饼投入提取釜中加95%乙醇提取、压滤，滤渣作为危废排出，滤液减压浓缩，回收95%的乙醇回用于提取釜。浓缩后剩余物加水，降温至0~5℃析晶，全封闭离心，滤液作为废水排出，滤饼真空干燥、粉碎，得到中间体2R-氯醇（以氯酮为基准，2R氯醇的产率为98.5%）。2R-氯醇制备过程中产生离心、干燥和浓缩不凝性废气，合并后作为G3-2-1进入尾气处理系统；粉碎过程产生的2R-氯醇粉尘G3-2-2；压滤和离心产生的废水W3-2-1和W3-2-2；提取过程产生的危废S3-2-1。B.2R-环氧物合成向环合釜中泵入丙酮，搅拌下投入2R-氯醇，控制温度在20℃左右，缓慢滴加10%氢氧化钠溶液，滴加完毕后，在20℃左右保温至原料基本反应完全。反应结束后，停止搅拌，静置分层，水层加入丙酮萃取，合并有机层，萃取水层作为废水排出。将合并的有机层压入盛有0℃左右水的反应釜中，控制温度在0℃左右搅拌析晶12小时。析晶结束，离心，固体用少量水洗涤，再离干，真空干燥后粉碎，得到中间体2R-环氧物（以2R-氯醇为基准，2R-环氧物产率99.6%）。离心、干燥过程产生的挥发性有机物经过二级冷冻后，冷凝液和离心母液进入精馏釜回收丙酮回用于环合釜和萃取釜。2R-环氧物合成过程中有环合釜加料和冷凝回流过程、精馏和离心以及真空干燥冷冻不凝性废气G3-2-3、G3-2-4和G3-2-5；粉碎过程产生的2R-环氧物粉尘G3-2-6；萃取废水W3-2-3和精馏废水W3-2-4。=3\*GB3③丁醇盐合成A.肼羧酸叔丁酯合成向高压反应釜中泵入无水甲醇和醋酸，加入4-（2-吡啶基）苯腈、10%钯碳和叔丁基咔唑，搅拌下氮气置换釜内气体，通入氢气，保持压力为1.0MPa~1.5MPa，保压搅拌反应36小时后取样中控检测至原料基本反应完全。泄压，压滤，滤渣用甲醇洗涤、过滤，滤渣为钯碳催化剂，交给厂家回收；滤液减压蒸馏至干回收甲醇套用于缩合还原釜，浓缩后剩余物泵入乙酸乙酯和水，搅拌，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取后作为废水排出，合并有机层，加无水硫酸钠干燥，全封闭过滤，滤液减压蒸馏、精馏回收乙酸乙酯回用于萃取釜，蒸馏剩余物中泵入异丙醇，降温至0-5℃析晶，离心，离心母液蒸馏、精馏回收异丙醇回用于重结晶，滤饼真空干燥得肼基羧酸叔丁酯（以4-（2-吡啶基）苯腈为基准，肼羧酸叔丁酯产率为95.7%）。肼羧酸叔丁酯合成过程中产生的污染物有：废气：缩合还原釜产生的泄压尾气G3-3-1；减压蒸馏不凝性尾气G3-3-2和G3-3-4；精馏回收溶剂乙酸乙酯和异丙醇不凝性尾气G3-3-3和G3-3-5；离心和干燥不凝性尾气G3-3-6。废水：萃取分层废水W3-3-1。固废：催化剂固废S3-3-1、干燥滤饼S3-3-2、精馏残液S3-3-3和S3-3-4。B．丁醇盐合成将异丙醇泵入缩合釜，加入2R-环氧物和2-[4-(2-吡啶基)苄基]肼羧酸叔丁酯，加热至回流保持36小时，然后加入冰水混合物，搅拌8小时。全封闭过滤，滤液进入精馏装置回收异丙醇回用于缩合釜，滤饼用水洗涤、过滤，滤液作为废水排出，滤饼再用甲基叔丁基醚打浆、全封闭离心，母液进入精馏装置回收甲基叔丁基醚，固体溶于2-甲基四氢呋喃，加入15%盐酸，在30℃搅拌24小时，静置分层，有机层精馏回收2-甲基四氢呋喃，水层减压浓缩，剩余物加入异丙醚搅拌析晶后，全封闭离心，固体真空干燥后粉碎得到丁醇盐（以2R-环氧化物为基准，丁醇盐产率为95.4%）。母液精馏回收溶剂异丙醚回用于析晶釜。丁醇盐合成过程中缩合釜和脱保护反应釜加料和冷凝回流过程产生的不凝性废气G3-3-7和G3-3-12；精馏回收溶剂异丙醇、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和异丙醚产生不凝性废气G3-3-8、G3-3-10、G3-3-13、G3-3-15；过滤、离心、干燥、减压蒸馏产生的废气G3-3-9、G3-3-11、G3-3-16和G3-3-14；粉碎过程产生的丁醇盐粉尘G3-3-17；干燥回收异丙醇后的分子筛再生产生的废气G3-3-18，干燥回收异丙醚后的分子筛再生产生的废气G3-3-19；异丙醇精馏废水W3-3-2；洗涤废水W3-3-3；精馏固废S3-3-5、S3-3-6、S3-3-7。=4\*GB3④阿扎那韦合成A.Moc-L-叔亮氨酸合成向反应釜中加入L-叔亮氨酸和20%氢氧化钠溶液，搅拌溶清，滴加氯甲酸甲酯，同时滴加20%氢氧化钠溶液。滴完后室温下保温至中控检测反应完全。反应结束后泵入15%盐酸调节pH=2左右，泵入甲苯萃取，搅拌静置分层，水层作为废水排出，有机层减压蒸馏回收甲苯套用于萃取。蒸馏剩余物加入正己烷，降温至5~10℃析晶完全，离心，离心母液回收溶剂套用，固体真空干燥得Moc-L-叔亮氨酸（以L-叔亮氨酸为基准，Moc-L-叔亮氨酸产率97.8%）。Moc-L-叔亮氨酸合成产生的污染物有：废气：缩合釜产生废气G3-4-1；减压蒸馏回收甲苯溶剂不凝性尾气G3-4-2；精馏回收溶剂正己烷不凝性尾气G3-4-3；离心和干燥不凝性尾气G3-4-4。废水：萃取分层废水W3-4-1。固废：精馏残液S3-4-1。B．阿扎那韦合成向缩合釜中泵入甲苯，投入Moc-L-叔亮氨酸和TPTU（2-(2-吡啶酮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐），降温至0℃左右，滴加二异丙基乙胺，搅拌溶清，泵入丁醇盐和甲苯的混合溶液，搅拌至中控检测原料基本反应完全。反应结束后加水洗涤分层，水层用甲苯萃取，有机层合并，萃取后的水层作为废水排出。合并后的有机层减压蒸馏、常压精馏后回收溶剂甲苯和乙酸乙酯回用于缩合釜、萃取釜和洗涤釜。剩余物溶于乙酸乙酯，溶液经过硅胶柱过滤（硅胶柱套用5次后交给厂家回收），滤液减压蒸馏并通过精馏回收乙酸乙酯回用。剩余物泵入异丙醚，加热至回流，搅拌1小时，降温至0℃左右析晶，离心，母液精馏回收异丙醚套用于结晶釜，固体真空干燥后粉碎、包装，即得到产品阿扎那韦（以丁醇盐为基准，阿扎那韦产率98.9%）。阿扎那韦合成过程中产生的污染物主要有：废气：有缩合釜加料和回流过程产生的不凝性尾气G3-4-5；精馏回收溶剂甲苯、乙酸乙酯和异丙醚产生的不凝性尾气G3-4-6和G3-4-8；减压蒸馏过程产生的不凝性尾气G3-4-7和离心、干燥过程产生的废气G3-4-9；粉碎包装过程产生的阿扎那韦粉尘G3-4-10。废水：萃取单元产生的废水W3-4-2。固废：精馏、硅胶过滤产生的危废S3-4-2和S3-4-3、S3-4-4。20吨/年阿扎那韦装置主要生产设备见表6.2.3-1。表6.2.3-120吨/年阿扎那韦装置主要生产设备序号名称规格/型号材质数量备注1析晶釜1000L搪玻璃12氢氧化钠溶液配制釜1500L不锈钢13萃取釜1500L不锈钢14蒸馏釜1500L不锈钢15盐酸配制釜1500L搪玻璃16干燥釜1500L搪玻璃27萃取釜1500L搪玻璃18酯化反应釜1500L搪玻璃19缩合反应釜1500L搪玻璃110处理釜1500L搪玻璃211蒸馏釜1500L搪玻璃112结晶釜1500L搪玻璃113缩合反应釜2000L搪玻璃114结晶釜2000L搪玻璃215萃取釜2000L搪玻璃116干燥釜2000L搪玻璃117蒸馏釜2000L搪玻璃718环合反应釜2000L搪玻璃119浸泡提取釜2000L搪玻璃220处理釜2000L搪玻璃521缩合还原反应釜2000L不锈钢122蒸馏釜2000L不锈钢123甲基化反应釜2000L不锈钢124处理釜2000L不锈钢125蒸馏釜3000L不锈钢126析晶釜3000L搪玻璃127蒸馏釜3000L搪玻璃428缩合反应釜3000L搪玻璃229成盐釜3000L搪玻璃130萃取釜3000L搪玻璃131处理釜3000L搪玻璃432洗涤釜5000L搪玻璃133精馏釜3000L不锈钢734发酵罐2000L不锈钢135种子罐30L不锈钢136接收罐200L不锈钢1637接收罐500L聚丙烯138接收罐800L聚丙烯1139接收罐1000L不锈钢540接收罐1000L聚丙烯541接收罐1500L不锈钢242接收罐1500L聚丙烯143高位槽300L聚丙烯1044高位槽200L聚丙烯145板框压滤机100m2聚丙烯146地槽200L聚丙烯647-35℃冷凝器6m2不锈钢948-30℃冷凝器3m2不锈钢249-20℃冷凝器3m2不锈钢750-15℃冷凝器5m2不锈钢251-10℃冷凝器3m2不锈钢352-5℃冷凝器3m2不锈钢253-5℃冷凝器3m2玻璃15540℃冷凝器3m2玻璃4557℃冷凝器3m2玻璃456高效粉碎机30B不锈钢257硅胶柱0.6m×4m不锈钢258机械泵wlw-70碳钢1359精馏塔Φ400*7000不锈钢660离心机1000mm不锈钢461离心机1000mm衬塑162离心机1200mm不锈钢163双锥真空干燥机1000L不锈钢364双锥真空干燥机SZG500不锈钢165耙式真空干燥机1000L不锈钢366分子筛干燥器200L不锈钢167氢气瓶组（20瓶/组）40L/瓶碳钢168压滤罐800mm不锈钢269压滤罐800mm碳钢270压滤罐300L碳钢171压滤罐300L不锈钢120吨/年阿扎那韦装置主要原辅料能源、资源消耗表见表6.2.4-1。表6.2.4-120吨/年阿扎那韦装置主要原辅料能源、资源消耗类别名称组分或规格单耗（kg/t）年耗量（t/a）备注原料L-苯丙氨酸≥99%256.765.14外购氯化亚砜≥98.5%187.433.75外购甲醇/315.566.31外购二碳酸二叔丁酯≥99%342.526.85外购溴氯甲烷≥99%201.564.03外购叔丁基咔唑≥99%206.184.12外购4-（2-吡啶基）苯腈≥98.5%282.445.65外购L-叔亮氨酸≥98.5%395.417.91外购氯甲酸甲酯≥99%290.145.80外购辅料硫酸≥98%12.840.26外购10%碳酸钾/1275.5825.51自制甲苯/382.677.65外购1.5mol/L二异丙基氨基锂/821.6316.43外购葡萄糖≥99.5%275.665.51外购辅酶II/4.520.09外购还原酶/9.040.18外购脱氢酶/9.040.18外购30%氢氧化钠/203.354.07外购20%氢氧化钠/1232.4424.65自制10%氢氧化钠/634.7112.69自制无水硫酸镁/59.051.18外购99%醋酸≥99%96.281.93外购乙酸乙酯/377.467.55外购95%乙醇/260.435.21外购丙酮/109.972.20外购氢气/13.860.28外购10%钯碳/2.570.05外购无水硫酸钠/25.680.51外购异丙醇/206.334.13外购甲基叔丁基醚/183.173.66外购2-甲基四氢呋喃/128.892.58外购15%盐酸/1884.6137.69自制异丙醚/132.642.65外购正己烷/57.211.14外购98%二异丙基乙胺≥98%572.5711.45外购99%TPTU≥99%33.380.67外购水新鲜水/13995.43279.91园区管网循环水/34m3/h126000m3自建能源电220/380V35558kwh/t711162kwh电网蒸汽1.0MPa890001778热电厂氮气0.8MPa2133Nm3/t4.27万Nm3/a自建压缩空气0.8MPa16001Nm3/t32.00万Nm3/a自建冷冻-15℃1903万kcal/t38066万kcal自建冷水7℃1987万kcal/t39748万kcal自建（1）生产工艺原理二咪唑生产包括二苯基咪唑合成、二氯二苯基咪唑合成和二咪唑（二咪唑混合物）合成。通过缩合、氧化还原等化学反应合成二咪唑。（2）化学反应方程式=1\*GB3①二苯基咪唑合成二苯基咪唑全称：3-(2-氯苯基)-2,5-二苯基-1H-咪唑=2\*GB3②二氯二苯基咪唑合成二氯苯基咪唑全称：4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-二-(2-氯苯基)-1H-咪唑=3\*GB3③二咪唑（二咪唑混合物）合成产物I名称：1-[2-(2-氯苯基)-4,5-二苯基-2H-咪唑-2-基]-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-双(2-氯苯基)-1H-咪唑产物II名称：1-[2-(2-氯苯基)-4,5-二苯基-2H-咪唑-2-基]-2-(2-氯苯基)-4,5-二苯基-1H-咪唑产物III全称：1-[2,4-双(2-氯苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-2H-咪唑-2-基]-2-(2-氯苯基)-4,5-二苯基-1H-咪唑产物IV全称：1-[2,4-双(2-氯苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-2H-咪唑-2-基]-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2,5-双(2-氯苯基)-1H-咪唑二咪唑合成工艺流程及产污环节见图6.4.2-1。=1\*GB3①二苯基咪唑合成向缩合釜1中泵入醋酸，开搅拌，缓慢加入醋酸铵、二苯乙二酮，泵入邻氯苯甲醛，升温至回流，保持回流至中控检测原料基本反应完全。降温至85℃左右，加水，保温4小时，冷却至室温，搅拌，离心，固体用水洗涤再离干，合并离心母液，精馏回收溶剂醋酸回用于缩合釜，固体真空干燥、粉碎得到二苯基咪唑（以二苯乙二酮为基准，二苯基咪唑产率为98.8%）。二苯基咪唑合成过程中产生的污染物有：废气：缩合釜1加料和反应过程中产生的不凝性尾气G4-1-1；精馏回收醋酸溶剂不凝性尾气G4-1-2；离心过程产生挥发性有机废气不凝性尾气G4-1-3；烘干废气G4-1-4、粉碎产生的粉尘废气G4-1-5。废水：精馏产生的废水W4-1-1。=2\*GB3②二氯二苯基咪唑合成向缩合釜2中泵入醋酸，加入醋酸铵，搅拌，加入2-氯-3,4-二甲氧基联苯酰（CMBL）和邻氯苯甲醛。升温至回流，保持回流至中控检测原料基本反应完全。冷却至60℃左右，泵入甲苯，搅拌，加水，搅拌，静置分层，分出水层去精馏回收醋酸。有机层为二氯二苯基咪唑的甲苯溶液（以CMBL为基准，二氯二苯基咪唑的产率为98.9%），留待二咪唑（二咪唑混合物）合成使用。二氯二苯基咪唑合成过程中产生的污染物有：缩合釜2加料和反应过程中产生的不凝性尾气G4-2-1。=3\*GB3③二咪唑（二咪唑混合物）合成向氧化还原釜中加入水，投入氢氧化钠和次氯酸钠，搅拌溶解。向上步二氯二苯基咪唑的甲苯溶液中加入二苯基咪唑，升温至70℃左右搅拌半小时，冷却至30℃左右，将混合液转移至氧化还原釜中，室温下搅拌至中控检测原料反应完全。静置分层，水层进入废水收集釜，有机层再加水洗涤，分层，水层进入废水收集釜，有机层减压蒸馏回收甲苯溶剂套用于缩合釜2。脱溶后剩余物加入甲醇和水，转移至结晶釜，搅拌1h后降温至10℃左右保温至析晶完全，离心，固体真空干燥得到产品二咪唑（二咪唑混合物）。离心母液精馏回收溶剂甲醇和甲苯分别套用于结晶釜和缩合2釜。二咪唑（二咪唑混合物）过程中产生的污染物有：废气：氧化还原釜加料和反应过程中产生的不凝性尾气G4-3-1；减压蒸馏甲苯溶剂不凝性废气G4-3-2；精馏回收甲醇和甲苯溶剂不凝性尾气G4-3-3；离心和真空干燥不凝性尾气G4-3-4；粉碎、包装粉尘G4-3-5。废水：静置和水洗分层废水W4-3-1、W4-3-2；精馏醋酸过程产生的废水W4-1-1，精馏甲苯和甲醇产生的废水W4-3-3。200吨/年二咪唑装置主要生产设备见表6.2.3-1。表6.2.3-1200吨/年二咪唑装置主要生产设备序号名称规格/型号材质数量备注1缩合反应釜2000L搪玻璃42单体混合釜2000L搪玻璃23水洗釜2000L搪玻璃14蒸馏釜2000L搪玻璃25处理釜2000L搪玻璃16氧化釜3000L不锈钢27结晶釜3000L搪玻璃28废水收集釜3000L搪玻璃19废水收集釜5000L搪玻璃110精馏釜3000L搪玻璃211精馏釜3000L不锈钢1127℃冷凝器3m2玻璃3130℃冷凝器9m2玻璃614-5℃冷凝器3m2玻璃315-20℃冷凝器15m2不锈钢216泵前后冷凝器/接收罐200L+5m2不锈钢417高效粉碎机30B不锈钢218烘箱CT-1不锈钢119接收罐800L不锈钢520接收罐800L聚丙烯221精馏塔Φ400*7000不锈钢222精馏塔Φ400*7000搪玻璃123离心机地槽100L聚丙烯224离心机1000mm衬塑125离心机1000mm不锈钢126真空泵wlw-70碳钢327双锥真空干燥机SZG1000不锈钢1200吨/年二咪唑装置主要原辅料能源、资源消耗表见表6.2.4-1。表6.2.4-1200吨/年二咪唑装置主要原辅料能源、资源消耗类别名称组分或规格单耗（kg/t）年耗量（t/a）备注原料醋酸铵≥98%437.1587.43外购二苯乙二酮≥99.5%286.8857.38外购邻氯苯甲醛≥99%390.7078.14外购CMBL≥99.5%416.6683.33外购辅料次氯酸钠≥99%106.5521.31外购甲苯/34.496.90外购氢氧化钠≥96%27.325.46外购甲醇/23.224.64外购水新鲜水/4249.20849.84园区管网循环水/13m3/h96000m3自建能源电220/380V2699kwh/t539857kwh电网蒸汽1.0MPa70001350热电厂氮气0.8MPa162Nm3/t3.24万Nm3/a自建压缩空气0.8MPa1215Nm3/t24.29万Nm3/a自建冷冻-15℃118万kcal/t23643万kcal自建冷水7℃101万kcal/t20199万kcal自建（1）生产工艺原理氟伐他汀生产包括氟伐醇酮合成、氟伐他汀合成。通过缩合、中和、还原、环合、氧化、水解等化学反应合成中间产品，然后再通过萃取、分层、浓缩、干燥等精制过程，生产产品氟伐他汀。（2）化学反应方程式=1\*GB3①氟伐醇酮合成主反应：氟伐主环化学名称：(Z)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]丙烯醛氟伐醇酮化学名称：(Z)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸叔丁酯副反应：氟伐醇酮酸全称：(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸=2\*GB3②氟伐他汀合成A、氟伐二醇合成主反应：氟伐二醇全称：(3S,5R,E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯副反应：B、氟伐他汀合成主反应：副反应：氟伐他汀合成工艺流程及产污环节见图6.5.2-1。=1\*GB3①氟伐醇酮合成向反应釜中泵入干燥的2-甲基四氢呋喃，常温下，缓慢加入氢化钠，氮气保护下搅拌30min。降温至0℃以下，滴加乙酰乙酸叔丁酯和2-甲基四氢呋喃的混合溶液（质量比1:2），滴完后在0℃以下保温搅拌30min。控制温度在0℃以下，滴加2.5mol/L正丁基锂溶液，滴完后在0℃以下保温搅拌40min。滴加氟伐主环和2-甲基四氢呋喃的混合溶液，滴完后在0℃以下保温搅拌至中控检测原料反应完全。保温结束后，控温在25℃以下，加入水和35%浓盐酸（质量比5:1），搅拌，静置分层，有机层用水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在50℃以下减压浓缩回收2-甲基四氢呋喃和正己烷，浓缩完毕后，加入正己烷，常温下搅拌4小时。离心，固体烘干得氟伐醇酮，母液回收正己烷。（以氟伐主环计，缩合反应的收率为98.6%）。氟伐醇酮合成过程中产生的污染物有：废气：缩合釜加料、缩合反应过程中、以及反应结束后加入盐酸中和放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G5-1-1去尾气处理系统；减压浓缩（蒸馏）以及精馏回收溶剂正己烷和2-甲基四氢呋喃过程中产生的不凝性尾气G5-1-2和G5-1-3；重结晶、离心、干燥过程中产生的挥发性有机气体不凝性尾气G5-1-4和G5-1-5。废水：中和反应结束后静置分层以及水洗产生的废水W5-1-1和W5-1-2。固废：干燥过滤产生的废硫酸镁S5-1-1；精馏回收溶剂正己烷和2-甲基四氢呋喃过程中产生的精馏残渣S5-1-2和S5-1-3。=2\*GB3②氟伐他汀合成A、氟伐二醇合成向反应釜中泵入四氢呋喃，投入硼氢化钠，冷却至-78℃，搅拌5min，加入50%的二乙基甲氧基硼烷的四氢呋喃溶液，搅拌半小时，加入上步氟伐醇酮，控温在-78℃以下保温搅拌至反应完全。升温至室温，加入10%盐酸，搅拌30min，加入30%双氧水，室温下搅拌30min，加入5%亚硫酸钠溶液，