伊马替尼生产线设备设施及工艺流程

伊马替尼生产线设备设施和工艺流程作者：玖月琼兮伊马替尼生产线工艺流程编号：LZH/JYQX-HP01b-2020作者：玖月琼兮2020年8月目录1.1伊马替尼生产工艺原理及设备设施 31.1.1生产工艺原理及化学反应方程式 31.1.2工艺流程和产污环节 91.1.3主要生产设备 111.1.4物料能源消耗 13

（1）生产工艺原理伊马替尼（甲磺酸伊马替尼）生产包括2-甲基-5-硝基苯基胍合成、嘧啶胺合成、伊马酸合成、伊马胺合成、甲磺酸伊马替尼合成。通过缩合、水解、成盐等化学反应合成中间产品，然后再通过脱色、过滤、干燥等精制过程，生产产品伊马替尼。（2）化学反应方程式=1\*GB3①嘧啶胺合成A.2-甲基-5-硝基苯基胍合成B.嘧啶胺合成=2\*GB3②甲磺酸伊马替尼合成A.伊马酸合成缩合反应：水解反应主反应：水解反应副反应：成盐反应主反应：成盐反应副反应：B.伊马胺合成C.甲磺酸伊马替尼合成伊马替尼合成工艺流程及产污环节见图6.2.2-1。=1\*GB3①嘧啶胺合成A．2-甲基-5-硝基苯基胍合成向缩合釜1中泵入异丙醇，搅拌下投入固体2-氨基-4-硝基甲苯，混合均匀后泵入单氰胺。缓慢升温至70℃以上，滴加30%盐酸，控制温度在85℃左右，pH为2~3。滴加完后，在85℃左右保温至原料基本反应完全。反应结束后，降温至60℃以下减压蒸馏回收异丙醇。蒸馏至物料呈粘稠油状物，加水搅拌溶解，降至室温。向溶液中缓慢滴加20%氢氧化钠水溶液，调节pH至12左右，降温至10℃左右析晶，离心，滤饼用水洗涤后再离干，离心母液去精馏回收异丙醇，回收的异丙醇回用于缩合釜1。滤饼真空干燥得到2-甲基-5-硝基苯基胍（以2-氨基-4-硝基甲苯为基准，2-甲基-5-硝基苯基胍的产率为98.5%）。B.嘧啶胺合成向缩合釜2中先后泵入3-乙酰基吡啶和DMF-DMA，升温至回流，反应2小时后精馏出生成的甲醇，90℃时停止精馏。精馏结束后，85℃左右保温至原料基本反应完全。向剩余物中泵入DMF，搅拌均匀。加入2-甲基-5-硝基苯基胍，搅拌下升温至回流，保持回流直到原料基本反应完全。反应结束后，向剩余物中加入60℃左右的热水，充分搅拌，然后降温至10℃左右析晶2小时。离心，固体用水冲淋，再离干为嘧啶胺（以2-甲基-5-硝基苯基胍为基准，嘧啶胺的产率为96.3%），离心母液减压精馏回收溶剂DMF回用于缩合釜2。嘧啶胺合成过程中产生的污染物有：废气：缩合釜1和缩合釜2产生的加料和反应废气，通过二级冷冻后，尾气G2-1-1和G2-1-4去尾气处理系统；精馏回收溶剂异丙醇和DMF过程中产生的不凝性尾气G2-1-2和G2-1-5；全封闭离心过程、干燥过程中产生的挥发性有机气体不凝性尾气G2-1-3和G2-1-6；干燥回收异丙醇后的分子筛再生时产生的废气G2-1-7。废水：精馏回收溶剂异丙醇和DMF过程中产生的废水W2-1-1和W2-1-2。=2\*GB3②甲磺酸伊马替尼合成A.伊马酸合成向缩合釜中泵入95%乙醇，搅拌下投入对氰基氯苄和碳酸钾，控温在25℃左右缓慢滴加N-甲基哌嗪。滴完后在25~30℃保温反应30小时。反应结束，向料液中加入水，滴加20%氢氧化钠，滴加完后升温至回流，保持回流至中控检测原料基本反应完全。反应结束后，滴加30%盐酸调节pH至中性左右。然后减压蒸馏回收95%乙醇套用，剩余物中加入活性炭，脱色过滤，滤渣作为危废处理，滤液滴加30%盐酸，调节pH=2左右，降温至0℃左右析晶，离心，固体用水淋洗，再离干，真空干燥得伊马酸（以对氰基氯苄为基准，伊马酸产率为87.76%），离心母液为废水。B.伊马胺合成向还原反应釜中泵入甲醇和水，搅拌下投入嘧啶胺，混合均匀后加入三氯化铁。升温至70℃左右，滴加80%水合肼。滴加完后，保温至原料基本反应完全。加入活性炭脱色、趁热过滤，滤渣作为危废处理，滤液减压蒸馏回收甲醇，蒸出约2/3量的溶剂后，加水，降温至0℃左右析晶、离心，固体用水淋洗，再离干，真空干燥得到伊马胺；离心母液合并后精馏回收甲醇套用（以嘧啶胺为基准，伊马胺产率约99.5%）。C.甲磺酸伊马替尼合成室温下，向缩合釜2中泵入四氢呋喃和水，投入伊马胺和伊马酸。混合物搅拌均匀，分批加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC盐酸盐），加完后升温至回流，保持回流至中控检测原料基本反应完全。加入乙酸乙酯和乙醇，再加入30%氢氧化钠调节pH为9~10。搅拌，静置分层，水层用乙酸乙酯和乙醇的混合液萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤渣作为危废排出，滤液减压蒸馏、精馏回收溶剂乙酸乙酯、四氢呋喃和乙醇套用。蒸馏剩余物中加入乙醇，冷却至0℃析晶、离心，固体用乙醇洗涤，再离干得到伊马替尼碱，合并离心母液常压精馏回收溶剂四氢呋喃、乙酸乙酯和乙醇套用。向成盐反应釜中泵入乙醇，加入伊马替尼碱，滴加甲磺酸的乙醇溶液，滴完后升温至回流，保持回流直到原料基本反应完全。反应结束后，减压蒸馏回收乙醇套用，蒸馏剩余物中加入正庚烷，降温至0℃左右析晶，离心，母液常压精馏回收溶剂，固体真空干燥、粉碎、包装得到产品甲磺酸伊马替尼（以伊马酸为基准，甲磺酸伊马替尼产率为99.5%）。甲磺酸伊马替尼合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成伊马酸缩合和水解单元加料和反应过程产生的不凝性尾气G2-2-1、G2-2-2；减压蒸馏回收95%乙醇产生不凝性尾气G2-2-3；真空干燥和粉碎产生废气G2-2-4。合成伊马胺和甲磺酸伊马替尼缩合和反应单元加料和反应过程产生的不凝性尾气G2-2-5、G2-2-9、G2-2-14；精馏回收甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、正庚烷溶剂产生的不凝性尾气G2-2-6、G2-2-7、G2-2-10、G2-2-12、G2-2-16；减压蒸馏、真空干燥、干燥过滤、洗涤离心、包装产生的不凝性尾气G2-2-8、G2-2-11、G2-2-13、G2-2-15、G2-2-17、G2-2-18。废水：合成伊马酸调酸离心废水W2-2-1。合成伊马胺和甲磺酸伊马替尼精馏回收溶剂甲醇产生的废水W2-2-2，离心母液精馏回收甲醇后产生的废水W2-2-3，萃取分层产生的废水W2-2-4。固废：合成伊马酸脱色过滤产生的固废S2-2-1。合成伊马胺和甲磺酸伊马替尼还原反应和脱色过滤产生的固废S2-2-2；精馏回收四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇和正庚烷产生的精馏残液S2-2-3、S2-2-5、S2-2-6；干燥过滤滤渣S2-2-4。50吨/年伊马替尼装置主要生产设备见表6.2.3-1。表6.2.3-150吨/年伊马替尼装置主要生产设备序号名称规格/型号材质数量备注1结晶釜1000L搪玻璃22缩合反应釜1500L搪玻璃43结晶釜1500L搪玻璃44干燥釜2000L搪玻璃25蒸馏釜2000L搪玻璃26水解釜3000L搪玻璃17脱色釜3000L搪玻璃18结晶釜3000L搪玻璃29还原釜3000L搪玻璃210蒸馏釜3000L搪玻璃311缩合釜3000L搪玻璃212处理釜3000L搪玻璃313精馏釜2000L搪玻璃114精馏釜3000L不锈钢515接收罐200L聚丙烯216接收罐800L聚丙烯217接收罐800L不锈钢218接收罐1000L不锈钢119接收罐1500L聚丙烯420接收罐2000L聚丙烯221滴加罐200L不锈钢122滴加罐300L不锈钢123滴加罐300L聚丙烯124滴加罐500L聚丙烯325滴加罐500L不锈钢226滴加罐800L聚丙烯127-20℃冷凝器9m2不锈钢728-10℃冷凝器9m2不锈钢829-15℃冷凝器3m2不锈钢730-5℃冷凝器9m2不锈钢2310℃冷凝器3m2不锈钢10327℃冷凝器9m2不锈钢4337℃冷凝器3m2不锈钢434前后冷凝器200L+5m2不锈钢535高效粉碎机30B不锈钢136高效粉碎机60-12J不锈钢137精馏塔400*7000不锈钢638离心机Φ1200mm衬塑239离心机Φ1200mm不锈钢340离心机地槽100L聚丙烯541双锥真空干燥机1000L搪玻璃142双锥真空干燥机1500L搪玻璃143压滤罐100L不锈钢344真空泵wlw-70碳钢645真空烘箱4车不锈钢250吨/年伊马替尼装置主要原辅料能源、资源消耗表见表6.2.4-1。表6.2.4-150吨/年伊马替尼装置主要原辅料能源、资源消耗类别名称组分或规格单耗（kg/t）年耗量（t/a）备注原料2-氨基-4-硝基甲苯≥98%279.5413.98外购单氰胺≥50%156.547.83外购3-乙酰基吡啶≥98%219.8610.99外购DMF-DMA≥99%219.8610.99外购对氰基氯苄≥99%269.9613.50外购N-甲基哌嗪≥99.5%178.918.95外购甲磺酸≥99.5%166.138.31外购辅料水合肼≥80%164.538.23外购EDC盐酸盐≥99%335.4516.77外购异丙醇/16.980.85外购30%盐酸30%1227.1061.35自制20%氢氧化钠20%750.7637.54自制30%氢氧化钠30%694.8534.74外购DMF/27.431.37外购95%乙醇95%49.892.49外购碳酸钾≥98.5%263.5713.18外购三氯化铁≥96%6.390.32外购活性炭/47.922.40外购四氢呋喃/71.563.58外购乙酸乙酯/100.225.01外购乙醇/108.565.43外购无水硫酸镁/23.961.20外购正庚烷/31.951.60