类风湿关节炎骨破坏与骨免疫微环境、迁移体研究进展总结2026

类风湿关节炎骨破坏与骨免疫微环境、迁移体研究进展总结2026

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种自身免疫性疾病，其核心病理标志是迁延性滑膜炎伴关节结构破坏，致残、致死风险显著，全球患病率约为1%，中国人群统计发病率约为0.42%[1-2]。研究显示，病程在1～5年、5～10年、10～15年及≥15年的患者，致残率依次为18.6%、43.5%、48.1%、61.3%[3]，居中国自身免疫病致残率首位。其心血管事件风险较健康人群升高50%，还可出现肺间质病变、血细胞减少等关节外重要脏器、系统的受累，发生骨质疏松、恶性肿瘤等合并症的风险也明显高于一般群体，显著缩短患者预期寿命，造成高昂的社会经济负担，严重影响患者的日常生活和身心健康[4-7]。

尽管近20年来针对RA的治疗药物得到了迅速发展，尤其是新型生物制剂以及基于独特理论体系的中医药治疗方案[8]给患者提供了多种治疗选择并显著提高疗效，但即使达到临床缓解，仍然无法阻断骨破坏进程。在中国，RA临床深度缓解率仅有17.1%，77.4%的患者最终会出现不同程度的残疾[9]，因此骨破坏是RA致残的关键问题。在RA进展中，炎症引起的骨破坏与滑膜骨免疫微环境中浸润的免疫细胞功能紊乱，以及成骨细胞(osteoblasts，OBs)、破骨细胞(osteoclast，OCs)的激活、迁移密切相关，而迁移体近年来被发现是细胞迁移过程中产生的新型膜性细胞器，在参与细胞通讯中发挥重要作用[10]。本文从骨免疫微环境、炎症反应、迁移体等方面综述了RA骨破坏的发生发展机制，以期为寻找防治RA骨破坏的新思路、新方法提供参考。1滑膜组织的结构与RA病理的破坏

滑膜由内膜衬里层和衬里下层构成。健康滑膜组织的衬里层由驻留巨噬细胞和衬里滑膜成纤维细胞(fibroblast-likesynoviocytes，FLS)组成，在衬垫与滑膜液间隙的界面处形成一层薄屏障。衬里下层由内皮细胞和衬里下层FLS组成。OCs通过与骨基质结合形成密封区，随后通过分泌酸性物质和酶类（如酸性磷酸酶和胶原酶）来降解骨基质中的矿物质与有机成分[11-12]。在此过程中，OCs的细胞骨架结构发生重组，形成特征性“伪足”结构，这对于其骨吸收功能至关重要[13]。而OBs则通过产生骨基质蛋白并介导成骨作用，还有部分OBs能够嵌入骨基质中分化为骨细胞，在机械应力和激素的作用下，协调OCs性骨吸收和OBs性骨形成[14]。

人体一生都在不断进行骨重建，是OCs对受损骨组织进行骨吸收，同时OBs对骨形成的生理活动。RA的滑膜损伤是由于免疫紊乱导致多种免疫细胞分泌核因子kB受体激活剂(receptoractivatorofnuclearfactor-kappaBligand，RANKL)、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-alpha，TNF)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF)等因子含量上升，而骨保护素(osteoprotegerin，OPG)等骨保护因子含量分泌减少，导致NF-κB受体活化因子(receptoractivatorofNF-κB，RANK)/RANKL/OPG信号通路异常。因此OBs和OCs之间的骨吸收和骨形成平衡对于维持滑膜稳态至关重要，而RA滑膜组织的破坏以OCs的蚀骨作用更为显著。1.1OCs的形成与活化

OCs起源于血液及骨髓中的单核/巨噬细胞系统，其分化过程包括OCs前体、融合多核OCs、极化多核OCs等阶段[15]。触发OCs生成的核心因子包括RANKL、TNF家族成员及M-CSF。RANKL与其受体RANK结合后，启动下游信号级联，如NF-κB、AP-1、磷脂酶C-γ(phospholipaseC-gamma，PLC-γ)以及c-Fos等信号途径，诱导OCs生成的主要调节因子-转录因子核因子活化T细胞1(nuclearfactorofactivatedTcells1，NFATc1)扩增，其中PLC-γ可触发胞内钙离子释放，继而激活钙调磷酸酶，促使NFATc1去磷酸化，促进核转位，进入细胞核后启动TRAP、组织蛋白酶K、DC-STAMP等OCs特异性基因，促进OCs生成，并在骨转换过程中发生过度活化[14，22]。随后OCs前体在趋化信号的引导下从骨髓转移至血液，并受骨重塑单位释放的多种因子被趋化募集至高表达RANKL的骨内膜区域，在富含M-CSF的骨髓微环境中发育为多核OCs。因此RA骨免疫微环境中的病理OCs主要来源于循环单核细胞，而不是滑膜组织驻留巨噬细胞[16-17]。在破骨分化过程中，OCs前体细胞间的融合是关键阶段，其融合过程涉及多个步骤：首先识别可融合伴侣细胞，随后细胞质膜磷脂双层相互接触并建立融合中间结构，进而形成融合孔，最终胞质成分混合完成细胞融合，融合成功后的成熟OCs表现出更显著的骨质降解能力[18]。

OCs不仅源自巨噬细胞分化，还可以由其他免疫细胞分化而来。据报道，在关节炎小鼠模型和RA患者的滑膜组织中，发现了从一种由树突状细胞(dendriticcells，DCs)分化出的DC-OCs亚群。离体研究显示，在M-CSF、RANKL或促炎细胞因子作用下，DCs-OCs能够分化为多核巨细胞，表达组织蛋白酶K和抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistantacidphosphatase，TRAP)，此类细胞的骨降解能力甚至超越单核细胞来源的OCs(monocyte-derivedOCs，Mo-OCs)。值得注意的是，与Mo-OCs相比，DC-OCs依然保留了DCs的吞噬功能与高效的抗原呈递能力[19]，能够表达主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)-I/Ⅱ类分子以及共刺激分子CD80、CD86和CD40，捕获可溶性抗原，借助MHC呈递同源异体抗原，进而活化同源反应性CD4+和CD8+T细胞[20]。这些证据表明，OCs不仅具有骨吸收、骨侵蚀作用，还能作为一种特殊的免疫细胞，发挥抗原提呈作用并激活CD4+和CD8+T细胞。此外，B细胞不仅在RANKL/OPG信号系统调节产生OCs的过程中发挥作用，还可以在M-CSF和RANKL的存在下分化为OCs[21]。因此，RA的骨免疫微环境中存在广泛的细胞与细胞之间、因子与细胞之间的串扰，使理解发病过程和筛选治疗靶点成为难点。1.2OBs的抑制

在OBs的信号传导网络中，Wnt/β-catenin通路被视作调控OBs功能的核心途径。Wnt信号通路通过激活β-catenin，驱动OBs的成熟和骨基质矿化进程。然而在RA炎症微环境下，TNF-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-17水平升高，导致Wnt信号通路的活性受到抑制。TNF-α不仅能通过活化NF-κB信号轴，直接下调OBs关键转录因子Runx2和Osterix的表达，阻碍成骨分化，并促进OBs凋亡；同时该因子还能够刺激RANKL的表达，增强OCs的形成和活性效能，进一步抑制OBs的功能[23-25]。另外，一些细胞粘附分子如神经细胞粘附分子也在OBs分化中起着重要作用，其沉默会导致Wnt/β-catenin及PI3K-Akt信号通路的失活，从而抑制OBs的分化[26]。1.3细胞外基质降解

在RA的病理过程中，细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的降解是导致关节损伤的重要机制之一。基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)在软骨和骨的降解过程中发挥关键的调控作用。研究表明MMP-2和MMP-9的含量及活性在RA患者的关节滑液中显著升高，促进软骨基质的降解，加速关节的破坏。然而MMPs的活性也受到TNF-α和IL-1等多种因子的调控，这些因子通过结合相应的受体激活下游信号NF-κB和AP-1，活化的NF-κB能结合MMP基因的启动子并促进转录，诱导MMP的表达[27]。2RA骨免疫微环境中免疫细胞的串扰

骨免疫微环境由OBs、OCs等骨细胞、免疫细胞（如巨噬细胞、T/B淋巴细胞、树突状细胞、中性粒细胞）及多种因子共同构成，其分子调控网络涵盖M-CSF、RANKL等趋化因子和TNF-α、IL-6、IL-17等细胞因子[28-29]。该细胞-因子构成的精密调控网络，是维持正常骨代谢的核心基础。RA骨免疫微环境中免疫细胞的异常激活，细胞与细胞之间、细胞与因子之间的串扰，打破了原有的免疫平衡状态，促进了微环境的炎症反应、OCs的活化和骨侵蚀作用。

T、B细胞对生理性骨更新及峰值骨量的调节方面发挥重要作用。T/B淋巴细胞功能缺陷可导致OPG合成减少，促进OCs形成和骨吸收增加，引起骨质疏松，然而病理状态下过度激活的T细胞能通过多种途径影响其他免疫细胞，加速骨破坏[30]。在RA的免疫反应中，T细胞识别DC等抗原提呈细胞提呈的抗原，由于本身存在DNA双链断链修复不足的缺陷，T细胞发生异常分化[31]，并促进B细胞产生自身抗体。CD4+T细胞随后向辅助性T(helperT，Th)细胞分化，其中Th1和Th17细胞亚型均能够分泌TNF-α，介导B细胞和巨噬细胞上调RANKL，促进OCs形成[32-33]，而调节性T(regulatoryT，Treg)细胞则通过分泌IL-10和转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-beta，TGF-β)，调节免疫耐受并抑制过度应答，从而缓解炎症反应[34]。RA患者滑膜内存在Th1和Th17细胞比例的显著升高，Th2、Treg细胞比例的下降，其水平与疾病严重程度和骨损伤程度密切相关[35]。

RA患者的滑膜组织存在大量巨噬细胞，而在慢性炎症期间，促炎和抗炎信号重叠时，促炎M1和促消退M2表型之间并不能明确区分[36]。其中M1细胞极化可能影响Th1反应，M2极化则促进Th2反应。在RA患者中，M1/Th1在toll样受体(toll-likereceptor，TLR)和干扰素(interferon，IFN)信号主导的炎症环境中被激活，并促进产生大量促炎细胞因子和趋化因子如TNF-α、IL-1、IL-12、IL-18和IFN-γ，进一步加剧炎症反应。其分泌的MMP能够介导OCs生成，侵蚀骨质并造成进行性关节破坏[37]。而M2/Th2反应的激活可诱导抗炎介质IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β的释放，促进RA进入临床缓解阶段[38]。

中性粒细胞不仅能够释放促炎因子，还可产生中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophilextracellulartraps，NETs)捕获病原体和细胞碎片，从而加重炎症反应，加速关节损伤。RA中缺氧和糖酵解的增加会驱动中性粒细胞活化和NETs的产生，滑膜关节内的中性粒细胞存在延迟凋亡，促进慢性炎症、免疫细胞募集和蛋白水解酶的延长释放[39]。研究发现，在RA患者外周血及滑液中，NETs含量均显著上调，其升高幅度与RANKL/OPG的比值和骨破坏程度呈正相关，并进一步证明NETs不仅可以直接增强OCs形成，也可以通过刺激OBs产生RANKL间接促进骨破坏作用[40-41]。除了刺激OCs形成，NETs还能通过上调NFATc1、TRAP、组织蛋白酶K这3个破骨形成标志物的表达直接增强OCs的骨吸收作用[41]。

DCs在RA的发生、进展和消退中也起重要作用，可产生TNF-α、IL-6、IL-1β等多种促炎细胞因子，促进炎症反应和关节损伤。DCs还通过程序性死亡配体-1(programmeddeath-ligand1，PD-L1)/程序性死亡受体-1(programmedcelldeathprotein1，PD-1)信号轴和TGF-β通路与T细胞互作，间接影响OCs分化和骨代谢，因此RA滑膜中DC-T细胞的异常激活可打破骨稳态平衡[42]。最近的一项研究指出，健康人群的滑膜组织中含有致耐受性AXL+DC2，而活动期RA则充满炎性DC3，激活效应记忆性T细胞，促进滑膜炎进展[43]。如前所述，DCs不仅能通过上述途径影响骨破坏，还能够在特定条件下分化为OCs，即DC-OCs[19]。3炎症因子的网络调控

在RA病程中，炎症因子扮演重要角色，尤以TNF-α、IL-6、IL-17及IL-1β等最为突出。这些促炎因子能够驱动中性粒细胞和巨噬细胞的增殖，而巨噬细胞又会增加IL-1β和TNF-α的表达，并刺激IL-6和C-C基序趋化因子配体(C-Cmotifchemokineligand，CCL)20和CCL2等因子的表达，形成炎症因子-免疫细胞-炎症因子的闭环，加重炎症反应[32，44]。

TNF-α在RA发病机制中占枢纽地位，可由巨噬细胞、T、B细胞、单核细胞等多种免疫细胞共同产生，诱导FLS、OCs、软骨细胞等间充质细胞分泌MMP，并抑制其本身的降解，加速骨破坏进程，还能激活NF-κB、p50、p52、C-Fos及NFATc1等多个转录因子促进炎症反应的发生[45-46]。TNF-α还可促使B细胞上调RANKL的表达，增加OBs程序性死亡并间接刺激OCs生成[34]。有研究发现破坏TNF-α信号通路能够促进脂肪来源间充质干细胞的成骨分化和骨修复[47]。IL-6能够触发OCs形成，并诱导骨吸收[48-49]。IL-6的直接靶点是糖蛋白130，随后将信号传递给JAK/STAT通路，主要是JAK2/STAT3通路，STAT3的激活进一步诱导IL家族细胞因子和RANKL的表达[50]。IL-6还能够刺激外周血单个核细胞(peripheralbloodmononuclearcell，PBMC)增加NFATc1的表达，诱导OBs分化，并促进其释放RANKL，但作用较弱，当IL-6和TNF-α或IL-1β共同刺激时，能够诱导RANKL的大量表达[51-52]。因此认为IL-6是细胞因子发挥作用的放大器，参与骨破坏的发生机制。

IL-17在上皮细胞、B细胞、T细胞、成纤维细胞等多种细胞类型上均有表达，主要作用包括促进FLS的激活，OCs的生成，募集并激活中性粒细胞、巨噬细胞和B细胞，启动细胞趋化性，促进组织炎症反应[53]。另外，IL-17与TNF-α之间的协同效应能够激活IL-1β、IL-6、IL-8和MMP等促炎介质的生成，促进关节炎症由急性向慢性的转化[54]。IL-17还能够联合IL-6、TNF-α刺激T细胞或成纤维细胞RANKL的表达，促进OCs增殖和分化[55-56]。

IL-1β属于IL-1细胞因子家族的成员之一，可促进先天免疫系统的激活[57]。IL-1β通过激活单核/巨噬细胞，导致炎症增加；诱导成纤维细胞增殖，导致RA滑膜增厚；还能够激活软骨细胞和OCs，促进软骨损伤和骨吸收[58]。

此外，网络药理学研究显示，促炎因子通过复杂的信号通路相互作用，形成了一个高度互联的炎症因子网络，不仅涉及到传统的TNF-α、IL-6和IL-17，还包括新近发现的因子，如活化T细胞分泌破骨因子(secretedosteoclastogenicfactorofactivatedTcells，SOFAT)，其在RA的发病机制中也发挥着重要作用[59-60]。炎症因子的网络调控在RA的发生与发展中起到了至关重要的作用，深入理解这些机制有助于开发更有效的治疗策略。4迁移体在RA骨破坏中的潜在作用

迁移体是细胞迁移过程中产生的新型膜性细胞器，在细胞迁移过程中，迁移体在细胞尾部收缩丝的末端或分支点生成并扩展，随着收缩丝的断裂，迁移体脱离胞体，转化为游离型迁移体。成熟的迁移体甚至会脱离收缩丝及其附着的基质，成为胞外囊泡，介导远距离的细胞通讯。迁移体内富含核酸物质，荧光标记显示迁移体内含有RNA，运用测序分析进一步发现，这些RNA主要是mRNA，其编码功能涉及代谢调控、内膜转运、细胞黏附、囊泡融合以及亚细胞膜性结构形成等细胞生命活动过程。另外，经迁移体传递至受体细胞的mRNA仍保留其生物学功能，参与调控受体细胞的生命活动。

McDonald等[64]通过纵向实时成像技术观察小鼠胫骨中的细胞动力学，发现RANKL刺激下的OCs展现出非预期的细胞命运-分裂产生更小、活性更高的细胞亚型(osteomorph)。该亚型可迁移至不同位置重新聚合形成具备骨吸收作用的OCs。单细胞RNA测序结果显示，osteomorph在基因表达谱上既不同于OCs也有别于巨噬细胞，是一种独特的细胞类型。因此，osteomorph新亚型与OCs再循环机制，在骨稳态维持和相关疾病进程中发挥重要生物学功能。一项关于骨肿瘤的研究发现了迁移体介导的细胞质能够从肿瘤细胞转移到RANKL激活的OCs前体细胞，并且迁移体随着胞外钙离子水平的降低而受到抑制[65]。还有研究发现当单核前OCs接近并与其他前OCs融合时，释放的迁移体介导其迁移、融合以及随后的分化，并且在骨免疫微环境中循环，被其他免疫细胞摄取，传递时空信息的“组合信号”，进一步发挥“噬骨”作用[66]。因此迁移体在OCs的形成、循环、分裂、再融合的生物学功能可能发挥重要作用，探究迁移体在RA骨破坏中的角色对于理解其发病机制和干预具有重要意义。5小结与展望

RA以关节滑膜慢性炎症为主要表现，滑膜组织增生和多种炎症细胞的浸润，最终导致骨与软骨破坏，造成关节活动障碍、畸形甚至肢体残疾。尽管患者能够达到临床缓解，但骨破坏仍然是不可逆损