双层人工真皮临床试验专家共识

双层人工真皮临床试验专家共识【摘要】

双层人工真皮是真皮缺损修复与重建的重要组织工程医疗器械，多中心临床试验是评价该类产品有效性和安全性的重要途径。目前尚缺乏统一的临床试验评价体系，皮片成活率随访时间点、瘢痕评价等关键环节执行标准不一，导致多中心研究数据难以横向比较，影响临床试验的科学性与规范性。本共识采用改良Delphi法制订，系统收集双层人工真皮相关临床试验研究文献，并参考国内外创面修复领域已发布的临床试验指南与临床应用专家共识形成共识初稿；经2轮专家问卷调查及1轮专家线上研讨会完成条款论证、修订与投票。共识判定以赞成率≥85%为达成共识，并分为高度共识（95.0%～100%）、普遍共识（90.0%～94.9%）和基本共识（85.0%～89.9%）。本共识基于现有循证医学证据，经多学科专家研讨，围绕试验总体设计、主要及次要疗效指标、安全性评价指标和研究周期等关键内容形成推荐意见，旨在统一双层人工真皮修复材料用于真皮缺损修复与重建的临床试验评价口径，指导同类产品临床试验规范化实施，并为我国该类创新医疗器械的研发转化提供科学参考。【关键词】

双层人工真皮；真皮缺损；临床试验；专家共识；改良Delphi法人工真皮是一种组织工程真皮替代物，可用于修复深度烧伤、外伤性全层皮肤缺损、瘢痕切除或松解术后等各种原因所致的真皮缺损创面[1]。传统刃厚皮移植治疗真皮缺损存在瘢痕增生及挛缩风险，而中厚皮、全厚皮或皮瓣移植供区损伤较大。双层人工真皮由上层硅橡胶膜和下层胶原类真皮支架构成，植入创面后支架可诱导宿主细胞长入并实现真皮再生，二期行自体刃厚皮移植，有助于减轻供区损伤并改善远期瘢痕结局[1-4]。双层人工真皮已广泛应用于真皮缺损修复，国内相关多中心临床试验持续推进。然而，当前行业尚未建立统一的临床试验评价标准，各中心在皮片成活率观察时间点及瘢痕评价方案等方面尚不统一，评价口径存在差异，导致多中心研究数据难以横向比较，制约了临床研究的规范性。现有临床实践提示，对于符合纳入条件的真皮缺损创面，不同病因在双层人工真皮修复的手术流程及核心疗效评价框架上具有一致性；但对于特殊致伤原因创面，需关注其创面异质性，必要时设置亚组分析。为规范真皮缺损双层人工真皮临床试验评价体系，统一皮片成活观察时间点、疗效判定标准及瘢痕评价规范，指导同类临床试验标准化开展，助力我国双层人工真皮创新产品研发与转化，经《双层人工真皮临床试验专家共识》编写组充分研讨，制订本共识，旨在为临床医师提供实践参考。1制订方法本共识聚焦双层人工真皮用于真皮缺损修复的临床试验全流程评价规范，制订过程严格遵循改良Delphi法，全部推荐意见基于循证医学证据及国内外医疗器械临床试验实践经验。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（PREPARE）完成中英文双语注册（注册号：PREPARE-2026CN2532），制订流程如下。1.1共识专家遴选共识起草小组成立后，专家选自烧伤外科、创面修复、整形外科以及医疗器械临床评价等领域，均来自国内三级甲等医院。专家入选条件满足以下至少1项：①长期从事双层人工真皮临床应用或创面修复临床工作，年完成相关手术>30例；②近5年以第一作者或通信作者发表真皮修复、组织工程真皮相关核心期刊或SCI论文≥1篇；③参与真皮修复类医疗器械临床试验、指南或专家共识制订工作。本次邀请全国多省市三级甲等医院专家参与，专家专业结构、临床实践经验及科研背景满足共识制订要求。1.2文献检索与共识起草以PubMed、WebofScience、ClinicalT临床试验注册平台、中国临床试验注册中心、中国知网及万方数据知识服务平台为文献来源，检索时限为各数据库建库至2026年9月，系统收集双层人工真皮相关临床试验研究文献。中英文检索词包括：双层人工真皮、真皮缺损、临床试验；bilayerartificialdermis、dermaldefect、clinicaltrial。由≥3名专家独立完成文献筛选，排除重复文献、基础实验及信息不全文献；纳入临床研究、国内外相关指南/共识、系统评价及医疗器械临床试验指导原则。按照PICO原则提取关键信息，结合《医疗器械临床试验质量管理规范》等国内法规，形成共识条款草案。1.3轮回调查采用2轮线上问卷调查及1轮专家研讨会，通过问卷投票、逐步修订和集中论证完成共识优化。第1轮问卷采用Likert五级量表：完全同意、部分同意、不确定、部分反对、完全反对。满足以下任一标准判定为通过：①完全同意≥70%；②部分同意≥75%；③完全同意+部分同意≥80%。满足以下任一标准判定为不通过：①完全反对≥10%；②部分反对≥15%；③完全反对+部分反对≥20%。其余情况判定为待定。起草小组结合专家文字意见，对不通过及待定条款进行修订，形成草案二稿。第2轮问卷采用Likert三级量表：同意、不同意、不确定且需要更多临床证据；同意率≥90%判定为通过，未通过条款予以修订。第3轮为专家研讨会，针对前两轮遗留争议条款进行充分讨论和修改后集体投票。条款赞成率≥85%判定达成共识，并分为高度共识（95.0%～100%）、普遍共识（90.0%～94.9%）和基本共识（85.0%～89.9%）。1.4数据统计问卷数据由专人录入，采用统计软件完成分析。第1轮发放问卷22份，回收有效问卷22份，有效回收率100%；共14项草案条款，其中10项通过、1项不通过、3项待定，修订后形成草案二稿。第2轮发放问卷22份，回收有效问卷21份，有效回收率95.4%，经修订后进入专家研讨会；全部条款经研讨后投票，赞成率均≥85%，纳入最终共识文本。2共识条款讨论与解读2.1伦理及受试者知情同意（建议：高度共识；赞成率22/22，100%）双层人工真皮临床试验实施前，试验方案须经伦理委员会批准，并按照《赫尔辛基宣言》[5]、《医疗器械临床试验质量管理规范》[6]及ISO14155原则实施。在受试者参与临床试验前，研究者应当充分地向受试者或者无民事行为能力人、限制民事行为能力人的监护人和/或见证人说明临床试验的详细情况，包括已知的、可以预见的风险和可能发生的不良事件等。经充分解释后，由受试者或其监护人、见证人在知情同意书上签署姓名和日期，研究者亦需在知情同意书上签署姓名和日期。试验过程中如试验方案和/或知情同意书有修订，修订后的方案和/或知情同意书应再次报伦理委员会审查批准，研究者需对受影响受试者或其监护人、见证人再次进行知情同意。2.2临床试验的总体设计（建议：高度共识；赞成率22/22，100%）随机、盲法、平行对照的临床试验设计可使影响因素在试验组与对照组间分布趋于均衡，保证评价者和受试者均不知晓分组信息，避免选择偏倚和评价偏倚，可提供较高等级科学证据。双层人工真皮临床试验通常建议采用多中心、随机对照、评价者盲的试验设计。若受试产品与已上市同类产品预期疗效相当，可采用非劣效设计，非劣效界值需结合临床意义及既往文献，经充分专家论证确定；若受试产品宣称具有明确临床优势（如更快血管化、更佳远期瘢痕等），则应考虑优效设计，不适用非劣效设计。多中心是指按照同一临床试验方案，在2个以上（含2个）医疗器械临床试验机构实施的临床试验。多中心可在较短时间内完成受试者招募，并避免单一机构可能存在的局限性。随机可保证各组受试者可比性，避免设计、执行、分析过程中各种因素所致偏倚，可采用随机入组的方式进行临床研究，从而减少抽样误差所导致的试验偏倚。研究者核实入选/排除标准后，采用中央随机方式将受试者分配至相应编号治疗组，试验过程中研究者不得修改随机数及受试者分组。评价者盲是根据《医疗器械临床试验设计指导原则》，为控制“知晓分组信息”所致偏倚的重要措施。因试验组与对照组器械外观存在差异，双层人工真皮临床试验难以在术中对研究者设盲，但可对评价者设盲。需注意创面外观、手术痕迹仍存在破盲风险，建议采用独立盲态评价者、标准化创面照片盲态阅片等措施保障盲态，并在方案中预设破盲判定及破盲后处理流程[7]。2.3入选和排除标准（建议：高度共识；赞成率22/22，100%）入选和排除标准应根据试验目的及试验器械不同而有所差异，以下建议可供参考。2.3.1入选标准①年龄范围可设为18～79周岁，性别不限；②存在皮肤全层缺损，按中国九分法皮肤缺损总面积＜50%体表总面积（totalbodysurfacearea，TBSA）；③若为烧伤患者，Ⅲ度烧伤（按三度四分法）面积≤30%TBSA；④目标创面单创面面积可设为9～100cm2；⑤同一受试者存在多处真皮缺损创面时，应预先在方案中明确选择1处代表性创面作为试验目标创面，并记录选择依据，该面积范围需结合受试产品临床适用范围论证确定；⑥受试者或其法定代理人能够理解试验目的，对临床试验方案有足够依从性，并自愿签署知情同意书。应尽量选择依从性较好者，避免主要疗效指标数据缺失。2.3.2排除标准①创面严重感染或清创后仍有坏死组织残留、或全身严重感染者；②电击伤、化学烧伤、射线烧伤可酌情排除，若拟纳入该类受试者，方案中应明确限定创面损伤深度、无隐匿深部组织坏死等准入条件；③经规范降糖治疗后血糖仍控制不佳者（空腹血糖>8.0mmol/L，或糖化血红蛋白>8.0%），或合并糖尿病足者；④合并严重心、肝、肾功能疾病［如严重心衰或纽约心脏病学会心功能分级（NYHA）Ⅳ级，丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）≥3倍正常值上限，肌酐（Cr）≥1.5倍正常值上限或透析］，经研究者评估无法耐受麻醉者；⑤患有精神疾病、无法进行试验相关操作或疼痛评估者建议排除；⑥已存在疾病经研究者评估可能严重影响创面愈合者，如血红蛋白（Hb）<60g/L、白蛋白（ALB）<25g/L、恶性肿瘤、自身免疫结缔组织病等；⑦已知对器械材料过敏或过敏体质者；⑧存在明确病理性瘢痕既往史者可酌情排除，并在方案中明确定义病理性瘢痕判定标准；⑨妊娠及哺乳期女性受试者。2.4疗效评价指标本条目共纳入文献7篇，文献证据等级1级2篇[8-9]、2级3篇[10-12]、3级1篇[13]、5级1篇[14]。2.4.1主要评价指标（建议：高度共识；赞成率22/22，100%）植皮成活率：于自体皮片移植手术后7d，由2名主治职称及以上盲态临床医师独立评价[9-13]。皮片成活定义为皮片与创面基底贴合，无液化坏死、无大片发黑溶解；小灶性点状坏死不计为皮片坏死。优先采用标准化创面照片盲态阅片评估，亦可结合现场评估；分别记录成活皮片面积及植皮总面积，按公式［（成活皮片面积/植皮总面积）×100%］计算植皮成活率，取2名研究者植皮成活率均值作为最终结果。若2名医师评价结果差值大于预设阈值（阈值需在试验方案中预先规定），则引入第3名盲态高级职称医师复核判定。植皮成活率分为优（91%～100%）、良（81%～90%）、可（61%～80%）、差（0～60%）4个等级。2.4.2次要评价指标（建议：高度共识；赞成率22/22，100%）①术后14d植皮成活率：于自体皮移植手术后14d评价，计算方法同主要评价指标。若术后14d植皮成活率仍未达优良标准，应立即采取其他治疗措施。②温哥华瘢痕评价量表（VSS）评分：于自体皮片移植手术后6个月或12个月（瘢痕趋于稳定时[8-9]）进行瘢痕评价。③血管化时间：于双层人工真皮植入后、二期自体皮移植术前（1周内）采用“三看一压”法评价。一看人工真皮是否呈深红色或红黄相间；二看硅胶层是否出现褶皱、开始与胶原支架层分离；三看胶原层是否紧密贴附于创面，紧密贴附表明血管化良好；一压指轻压人工真皮会发白、松开后颜色恢复，表明血管化良好[1]。确定血管化良好的日期后，血管化时间按以下公式计算：血管化日期－植入双层人工真皮日期+1。统计分析可按定量指标进行统计描述及组间比较。④创面愈合情况：于自体皮移植手术后7、14d评价创面愈合情况。创面愈合判定标准为试验目标创面100%上皮化、无明显渗出液；敷料更换情况可作为辅助参考，不作为硬性判定条件[14]。⑤二次植皮率：于自体皮移植手术后7～14d评价，统计试验目标创面需再次植皮的受试者占比。⑥器械性能评价：基于术者在器械植入手术中对试验用医疗器械的操作情况，采用定性指标于完成手术后评价并记录。建议评价维度包括缝合性、修剪性及柔韧性。2.5安全性指标（建议：高度共识；赞成率22/22，100%）本条目共纳入文献2篇，文献证据等级均为1级[1，15]。并发症发生情况：于器械植入手术当天、自体皮片移植手术前1周内、自体皮片移植手术当天、自体皮片移植手术后7d和14d收集并发症发生情况，包括但不限于血肿、积液、创面感染[15]、感染性发热、过敏（全身/创面局部）、人工真皮血管化不良等[1]。不良事件和严重不良事件发生情况：从受试者签署知情同意书至完成最后一次随访，收集不良事件和严重不良事件发生情况。器械缺陷发生情况：从器械植入直至受试者完成全部随访，全程收集器械缺陷发生情况。2.6样本量估计（建议：高度共识；赞成率22/22，100%）根据主要评价指标（自体皮片移植手术后7d植皮成活率）计算样本量。合理设定预期植皮成活率，假设试验组治疗效果与对照组相当，设置合适的非劣效界值、把握度、显著性水平及脱落率等统计学参数，按样本量公式计算。样本量计算需合理预估脱落率，试验方案应预先明确缺失数据处理规则及统计分析单位。建议以受试者作为主要分析单位，同时说明试验目标创面的分析方式，明确意向性分析集及符合方案集定义。2.7研究周期（建议：高度共识；赞成率22/22，100%）本条目共纳入文献2篇，文献证据等级均为1级[9，16]。治疗采用两步法：Ⅰ期手术植入双层人工真皮；待支架充分血管化后，Ⅱ期行自体皮片移植。试验观察时间点宜包括自体皮移植手术前1周内、自体皮片移植术后7d、14d及6个月或12个月后[9，16]。2.8合并用药和治疗（建议：高度共识；赞成率21/22，95.5%）本条目共纳入文献1篇，文献证据等级2级[12]。为不影响对试验用器械的疗效评价，试验期间目标创面禁止使用与试验用器械功能相近的创面修复材料（如脱细胞真皮基质等），禁止使用其他影响疗效评价的合并治疗，包括但不限于生长因子类制剂、激光治疗等[12]。因基础疾病、合并疾病或不良事件需接受药物或其他治疗者，以及疼痛管理等，由研究者根据受试者病情、相关指南、临床治疗规范及自身经验决定。2.9不良事件和严重不良事件（建议：高度共识；赞成率22/22，100%）不良事件指医疗器械临床试验过程中出现的不良医学事件，无论是否与试验医疗器械相关[6]。试验期间所有不良事件均应如实记录于原始资料。发生不良事件时，研究者应为受试者提供足够、及时的治疗和处理；受试者出现并发疾病需治疗和处理时，研究者应及时告知。研究者应对不良事件给予针对性治疗并随访，直至症状消失、症状稳定或获得其他合理解释。严重不良事件指医疗器械临床试验过程中发生的导致死亡或健康状况严重恶化的事件，包括致命疾病或伤害、身体结构或功能永久性缺陷、需住院治疗或延长住院时间、需采取医疗措施以避免身体结构或功能永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或先天性异常、先天缺损等。研究者获知严重不良事件后24h内应向申办者、医疗器械临床试验机构管理部门及伦理委员会报告[6]。人工真皮治疗创面常见并发症有血肿、积液、感染、人工真皮血管化不良等[1，15]，发生后研究者应根据相关诊疗指南及时妥善处理，详细观察不良事件/严重不良事件过程、严重程度、处置及转归并记录，分析发生原因及其与手术或试验用器械的相关性。2.10临床试验质量控制（建议：高度共识；赞成率22/22，100%）临床试验质量直接影响器械疗效判定准确性，是临床试验设计的重要内容。试验开始前应对研究者进行试验方案培训。研究者应认真执行知情同意，使受试者充分理解试验要求并配合试验，以提高依从性。由申办者任命的临床监查员应定期进行试验机构现场监查访视，以保证试验方案所有内容得到严格遵守，并检查病例报告表内容与原始资料一致。病例报告表应于访视期间或之后尽快完成并随时更新，以反映受试者最新动态。研究者须审核数据，确保录入病例报告表的所有数据准确、正确。3结语器械临床试验是医疗器械研发的关键验证环节，规范的试验设计方案有助于保证试验的科学性、可行性及结果可靠性。随着双层人工真皮临床试验的日益增多，对其试验质量与规范性的要求亦不断提高。本共识围绕临床试验伦理及知情同意、总体设计、入选和排除标准、疗效评价指标、研究周期及质量控制等方面进行阐述，旨在为后续临床试验实施提供参考。然而，完整的临床试验还涉及数据管理、方案偏离与修正、风险收益分析及统计学分析等环节，各环节均需通过完善的标准操作规程进行规范管理，仍需进一步研究完善。随着医学科学和医疗实践的不断发展及器械疗效评价技术的提高，本共识亦将适时更新和完善。参考文献[1]《双层人工真皮临床应用专家共识(2019版)》编写组.双层人工真皮临床应用专家共识(2019版)[J].中华烧伤杂志,2019,35(10):705-711.[2]吴晴晴,肖灿.真皮替代物的研究进展及临床应用[J/OL].中华损伤与修复杂志(电子版),2018,13(5):386-389.[3]GuptaS,MoiemenN,FischerJP,etal.Dermalregenerationtemplateinthemanagementandreconstructionofburninjuriesandcomplexwounds:Areview[J/OL].PlastReconstrSurgGlobOpen,2024,12(3):e5674.doi:10.1097/GOX.0000000000005674.[4]中华医学会烧伤外科学分会,海峡两岸医药卫生交流协会暨烧创伤组织修复专委会.聂度烧伤创面治疗专家共识(2024版)聂:手术治疗和感染防治[J].中华烧伤与创面修复杂志,2024,40(2):101-118.[5]WorldMedicalAssociation.WorldMedicalAssociationDeclarationofHelsinki:ethicalprinciplesformedicalresearchinvolvinghumansubjects[J].JAMA,2013,310(20):2191-2194.[6]国家药品监督管理局,国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范:国家药监局国家卫生健康委2022年第28号公告[EB/OL].[2022-03-31]./xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20220331144903101.html.[7]U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration.GuidanceforIndustry:ChronicCutaneousUlcerandBurnWounds—DevelopingProductsforTreatment[R].Rockville:FDA,2006.[8]中国临床瘢痕防治专家共识制定小组.中国临床瘢痕防治专家共识[J].中华损伤与修复杂志(电子版),2017,12(6):401-406.[9]vandenBoschAS,VerwilligenRAF,PijpeA,etal.Outcomesofdermalsubstitutesinburnsandburnscarreconstruction:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].WoundRe