慢性髓性白血病诊疗指南2020年版

指南解读慢性髓性白血病诊疗指南2020年版解读2026年诊断·分期·治疗·监测指南精要01疾病与指南概览疾病认知与指南定位02诊断分期与预后诊断标准与风险分层03慢性期治疗规范一线TKI选择与用药原则04疗效监测与耐药管理分子学里程碑与突变处理05功能性治愈与展望TFR停药与移植定位PARTOVERVIEW疾病与指南概览认识CML，理解指南从疾病本质到指南定位01CML疾病本质与流行病学CML是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病总数15%左右CML是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病总数15%左右1.6/10万~2/10万全球年发病率我国地区调查显示

0.39/10万~0.55/10万中国患者较西方更年轻化国内中位发病年龄

45~50岁，西方国家约

67岁超过半数患者确诊时无症状，常因常规体检发现白细胞升高或脾脏肿大而就诊费城染色体与发病机制单一分子事件驱动整个疾病进程1染色体相互易位9号染色体长臂

ABL1

基因与22号染色体长臂

BCR

基因相互易位2形成费城染色体形成短于正常的22号染色体，即

费城染色体Ph，产生

BCR-ABL

融合基因3酪氨酸激酶持续激活融合基因编码

持续的酪氨酸激酶活性蛋白（以

p210

型为主），驱动粒细胞恶性增殖转录本类型e13a2e14a295%以上中国患者为该类转录本，均编码

p210

蛋白p230p190少数患者为p230型或p190型指南制定背景与定位《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）》于2020年5月

发布制定依据参照

NCCN2020

指南、ESMO2017

推荐，以及

ELN2013、ELN2020

专家组治疗推荐结合中国实际用药可及性与患者特征，经国内血液学专家研究讨论后制订NCCN2020ESMO2017ELN2013ELN2020适用对象为

血液科医师

与

肿瘤科医师

提供最新的临床指导覆盖诊断分期、预后分层、治疗方案选择、疗效监测及全程管理的完整链条血液科医师肿瘤科医师诊疗目标演进以伊马替尼为代表的TKI已取代造血干细胞移植，成为CML患者

首选一线方案尽快获得完全细胞遗传学反应与更深的分子学反应是

近期目标，改善生活质量和功能性治愈是

长期目标近期目标长期目标PARTOVERVIEW诊断分期与预后精准诊断，分层评估明确诊断标准与风险分层02诊断金标准典型临床表现，合并Ph染色体

和（或）BCR-ABL融合基因

阳性即可确定诊断诊断金标准：典型临床表现+分子遗传学检测，二者并举方可确诊临床表现2项无特异性症状多数患者早期无症状，常在体检时因血常规异常被发现全身性表现乏力、盗汗、体重减轻、左上腹饱胀感，严重者可触及脾大或巨脾分子遗传学检测3项Ph染色体检出常规染色体核型分析可检出

t(9;22)(q34;q11.2)90~95%阳性率高BCR-ABL融合基因RT-PCR灵敏度达10⁻¹⁰是监测分子学反应的核心手段隐匿性易位部分患者为隐匿性易位，需结合

FISH

或

RT-PCR

确认补充确认临床分期标准CML分为

慢性期（CP）

、

加速期（AP）

和

急变期（BP）分期核心标尺原始细胞比例是分期的核心标尺分期诊断标准（满足至少一项）慢性期CP稳定无加速期或急变期特征；原始细胞＜10%；无髓外原始细胞浸润；嗜碱性粒细胞＜20%加速期AP进展原始细胞10%~19%；嗜碱性粒细胞≥20%；非治疗相关血小板＜100×10⁹/L；进行性脾大；出现Ph以外克隆性异常急变期BP危重外周血或骨髓原始细胞≥20%；髓外原始细胞浸润；骨髓活检显示原始细胞聚集或成簇急变类型以髓系为主（约70%），也可见急淋变若延误诊断，疾病可从慢性期进展至加速期或急变期，治疗难度与死亡率大幅上升预后评分与风险分层慢性期常用评分系统均以临床特点及血液学指标作为预后评分因素四种评分系统横向对比4种Sokal积分经典评分体系，应用历史长Euro积分基于欧洲患者数据建立EUTOS积分侧重脾脏大小与嗜碱性粒细胞ELTS积分被更多认可，能识别预后更差的患者分层指导一线药物选择ELTS标准国内专家更推荐应用ELTS标准进行危险度分层高危预后无论哪种评分系统，高危均预示治疗反应差和生存期缩短，对药物选择具有指导意义ELTS推荐高危预后高危附加染色体异常9种3q26.27/7q-+811q23i(17q)+17+19+21+Ph及复杂核型2020版分期更新要点2020年版指南新增ELN标准

对CML分期的界定2020版分期判定新增要点6项加速期·原始细胞外周血或骨髓中原始细胞占15%~29%，或原始+早幼粒细胞>30%加速期·嗜碱性粒细胞外周血中嗜碱性粒细胞≥20%加速期·血小板减少非治疗引起的持续血小板减少（＜100×10⁹/L）加速期·克隆演变治疗过程中出现Ph染色体基础上的主要途径克隆演变急变期·原始细胞外周血或骨髓中原始细胞≥30%急变期·髓外浸润髓外原始细胞浸润PARTOVERVIEW慢性期治疗规范一线TKI，规范用药慢性期初始治疗策略03慢性期一线TKI推荐慢性期患者

首选治疗为TKI，基本治疗目标是阻止疾病进展、延长生存期伊马替尼每日剂量400mg每日1次尼洛替尼每日剂量300mg每日2次氟马替尼每日剂量600mg每日1次达沙替尼每日剂量100mg每日1次药物可及性说明3项FDA与指南推荐FDA批准且NCCN、ELN指南推荐的一线TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼国产创新药获批我国自主研发的氟马替尼获批用于新诊断CML慢性期一线治疗未获批一线适应证因缺乏中国患者数据，CFDA未批准达沙替尼及博苏替尼用于慢性期一线治疗一线TKI疗效与生存获益一代TKI伊马替尼一线治疗使CML患者

10年生存率达85%~90%；二代TKI（尼洛替尼、达沙替尼）一线治疗可获得更快更深的分子学反应，逐步成为一线推荐方案之一。一代vs二代TKI关键获益对比伊马替尼（一代）：10年生存率85%~90%尼洛替尼/达沙替尼（二代）：更快更深的分子学反应一线TKI选择原则一线TKI选择应在明确治疗目标基础上，依据患者初诊预后分层、个体状况与基础疾病综合决策按患者风险分层与合并症决定一线用药选择按风险与人群分层低危、老年且合并基础疾病患者：首选

伊马替尼

为一线药物中高危、追求停药及

进展期患者：首选

二代TKI二代TKI的额外获益相对标准剂量伊马替尼，二代TKI一线治疗可减少疾病进展尤其

中高危

患者无进展生存得以改善，早期治疗反应与DMR均具显著优势需特别提醒高剂量伊马替尼不推荐用于新诊断慢性期一线治疗：长期随访生存无获益，DMR无显著优势，且不良事件更多导致治疗中断其他治疗与依从性管理第1段非TKI治疗选择因各种原因无法使用TKI治疗的患者，可考虑

以干扰素为基础

的治疗方案在TKI治疗时代，干扰素方案依然是少部分患者的治疗选择为TKI不可用者提供的替代路径第2段服药依从性管理良好的依从性是

规范治疗的关键，直接影响治疗效果不良依从性甚至不恰当停药，可能导致前期疗效未能维持即便复发后及时换药联合治疗，也可能难以挽回已得的疗效依从性贯穿疗效的获得与维持第3段治疗沟通要点详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗决策评估与意愿并重的沟通策略PARTOVERVIEW疗效监测与耐药管理定期监测，及时调整分子学反应评估与耐药应对04治疗反应评估三层次CML患者接受TKI治疗过程中，疾病评价包括

血液学、细胞遗传学以及分子生物学

三个层次评估层次定义监测频率完全血液学反应CHR白细胞计数正常，无脾肿大，血小板正常每1~3个月完全细胞遗传学反应CCyR骨髓中Ph染色体阳性细胞为0%每6~12个月主要分子学反应MMRBCR-ABL转录本水平较基线下降超过3个对数级每3个月治疗核心目标是达到

主要分子学反应（MMR）

，即

BCR-ABL1/ABL1≤0.1%需通过定量

RT-PCR

定期监测转录本水平分子学反应里程碑最佳反应警告失败早期分子学反应至关重要，TKI治疗

3个月

的BCR-ABL水平是重要预测指标BCR-ABL最佳反应阈值递减12个月时BCR-ABL降至0.1%，后续疾病进展可能性非常低，很有可能达到更深分子学反应若未达到上述里程碑，需排查依从性、药物相互作用或耐药突变，并考虑换药耐药机制与突变检测约20%~30%的患者在治疗过程中出现耐药，主要原因是BCR-ABL激酶区点突变耐药识别信号2项转录本连续两次升高若BCR-ABL转录本水平连续两次升高，医师会建议行基因测序治疗失败及警告患者应在评价依从性、药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测常见突变类型2项T315I突变对伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼均耐药Y253H、E255K、F317L等突变对部分二代TKI敏感，需据突变类型选药处理原则2项T315I突变可使用三代药物或考虑异基因造血干细胞移植二代TKI针对T315I以外的多数伊马替尼耐药突变有效二线与后续治疗选择伊马替尼一线治疗

耐药或不耐受

患者，推荐及时更换二代TKI治疗伊马替尼一线治疗耐药或不耐受，二线TKI选择需综合评估患者个体情况。选择需综合病史、合并症、突变类型二线TKI选择3项尼洛替尼和达沙替尼二者对不同分期CML患者治疗效果相似药代动力学与毒性二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用及毒性，选择需综合考虑BCR-ABL激酶突变类型综合患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应及BCR-ABL激酶突变类型选择后续治疗路径3项高剂量伊马替尼能克服部分标准剂量耐药，但疗效往往短暂更换尼洛替尼或达沙替尼可获得更佳的细胞遗传学和分子学反应反应不佳者可依突变情况更换其他二代TKI或进入临床试验PARTOVERVIEW功能性治愈与展望追求治愈，谨慎停药TFR与移植的治疗定位05功能性治愈与无治疗缓解TKI治疗获得持续的

深度分子学反应（DMR）超过2年

的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（TFR），即

功能性治愈目标层次—近期与长期兼顾改善生活质量，追求功能性治愈，同时严格把握停药前提目标层次2项近期目标尽快获得完全细胞遗传学反应（CCyR）以及更深的分子学反应长期目标改善生活质量和功能性治愈临床现状2项越来越多的临床研究数据表明功能性治愈成为越来越多CML患者追求的治疗目标需注意的是停药对DMR水平、停药后监测及随访具有严格要求停药标准与谨慎原则《2020年版指南》强调：

停药的长期安全性尚不明确，建议在临床研究中进行停药需以患者安全与充分知情为前提，谨慎筛选、规范随访。停药作为一种治疗目标目前尚难普遍达到，保障生活质量与正常生存仍是首要目标。停药原则3项谨慎选择患者有条件的中心在临床实践中应谨慎选择患者充分知情应在充分知情的情况下进行停药，做好定期随访和监测不可擅自停