结直肠癌病理基础与进展

病理·学术汇报结直肠癌病理基础与最新研究进展病理·分型·检测·治疗2026年10月课程导览01病理基础与分子通路流行病学特征与三大致癌通路02分子分型体系演进从CMS经典分型到iCMS表观遗传突破03分子标志物检测规范2025版指南检测位点与质控要求04免疫与靶向治疗前沿双免新辅助突破与冷肿瘤攻坚05精准诊疗未来展望ctDNA监测与影像组学无创分型01病理基础与分子通路认识肿瘤，从病理与分子开始从组织形态到分子通路，构建结直肠癌认知基石结直肠癌发病率居第二位2022年中国结直肠癌新发与死亡病例（万例）数据来源：2022年中国恶性肿瘤流行情况疾病负担沉重，防控形势严峻18.3%初诊IV期占比14%5年生存率八成以上中晚期确诊组织学与大体现分型基础病理报告须明确组织学类型、分化程度、浸润深度、脉管癌栓、神经侵犯及淋巴结转移情况从形态学分型到病理报告要素，建立结直肠癌病理认知框架大体分型早期早期结直肠癌：癌组织限于黏膜层、黏膜下层，一般无淋巴结转移进展期进展期结直肠癌：分为肿块型、溃疡型、浸润型组织学分型腺癌乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌其他未分化癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、类癌三大分子通路驱动癌变进程84%染色体不稳定通路占比三条通路中居主导地位CIN通路DNA片段获得、缺失致体细胞拷贝数异常常见APC、KRAS、TP53突变MSI通路错配修复缺陷致微卫星不稳定突变率高超突变通路DNA修复或聚合酶校正缺陷突变率极高驱动基因突变谱奠定分型基础APC基因腺瘤-腺癌途径最常见的失活突变约80%的腺瘤和腺癌RAS突变抗EGFR治疗的关键负向预测因子占结直肠癌的40%-50%，KRAS、NRASMSI提示免疫治疗潜在获益约占15%小众关键突变BRAF、PIK3CA、HER2、ALK、NTRK相对小众02分子分型体系演进分型越精细，治疗越精准从CMS到iCMS，分子分型走向单细胞与表观遗传维度CMS共识分型：四大亚型构成精准分层框架2015年结直肠癌分型联盟整合6个独立分类系统、4151例患者数据，确立4个共识分子亚型。4个共识分子亚型结直肠癌分型联盟共同确立4151例患者数据亚型占比CMS1免疫型14%CMS2经典型37%CMS3代谢型13%CMS4间质型23%分型解读无共有特征的过渡或非均质类型约占

13%。分型为预后判断与基于亚型的靶向治疗提供了基础。四亚型特征与治疗启示对照亚型核心分子特征治疗指向CMS1高突变、免疫浸润、BRAF突变、CIMP-H免疫治疗敏感，抗EGFR不敏感CMS2上皮分化、Wnt/Myc通路激活、TP53突变预后较好，抗EGFR/HER2可能获益CMS3代谢失调、KRAS高频突变、CIMP-L对西妥昔单抗治疗无效CMS4间质浸润、TGF-β激活、血管生成侵袭性强，预后最差CMS1属热肿瘤，CMS2、CMS3免疫原性较低属冷肿瘤，亚型间治疗敏感谱差异显著单细胞iCMS揭示分型新维度基于单细胞转录组分析的iCMS分型将肿瘤细胞划分为两个亚型iCMS2全部为微卫星稳定（MSS）型对应CMS2iCMS3进一步分为MSS和MSI两类分别对应CMS3与CMS1iCMS2→经典上皮型iCMS3-MSS→代谢失调型iCMS3-MSI→免疫浸润型原有CMS4型肿瘤被重新归入伴间质细胞浸润的iCMS2与iCMS3，表明微环境间充质特征与癌细胞内在特性不直接关联表观遗传与CRPS重构分型体系多组学推动分型从模糊分类走向精准画像单细胞表观遗传学揭示分型基础北大汤富酬团队联合北医三院，通过单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq）揭示分子分型的表观遗传基础，分析29例患者80例样本iCMS2特异性激活转录因子HNF4A、PPARA、CDX2；iCMS3特异性激活FOXA3、MAFK同一亚型内仅约10%的基因和调控元件一致异常激活，亚型内异质性显著CRPS预后分型突破CMS局限CRPS预后分型2024年华大基因联合瑞典团队在Nature发布1063例多组学研究，比CMS更精准预测预后分型重定位部分CMS4肿瘤在CRPS中实为预后较好的CRPS2型，提示经典CMS分型存在局限03分子标志物检测规范检测规范是精准治疗的前提RAS、BRAF、MMR、MSI，每一项检测都关乎治疗决策RAS检测须覆盖三大外显子位点《结直肠癌分子病理检测临床实践指南（2025版）》明确检测位点要求基因检测外显子关键密码子KRAS第2、3、4号外显子12、13、59、61、117、146NRAS第2、3、4号外显子12、13、59、61、117、146BRAFV600E位点V600报告中须明确具体突变位点与形式非V600E的BRAF突变患者仍可考虑抗EGFR治疗MMR与MSI检测优选多方法互证MMR与MSI结果不一致时应先复核，确认无误后dMMR或MSI-H患者均可考虑免疫检查点抑制剂治疗多方法互补可提升检测准确性MMR免疫组化检测四个检测蛋白包含MLH1、MSH2、MSH6、PMS2标本选择建议优先选择新辅助治疗前标本，避免治疗后结果异常MSIPCR检测推荐panel可用NCI推荐Bethesdapanel（BAT25、BAT26等）备选方案或采用单核苷酸重复序列panel2025版指南三大更新亮点检测范围扩展·检测时机前移·多标志物联合——2025版指南三大更新方向01扩展检测范围RAS检测从KRAS外显子2扩展至KRAS和NRAS全外显子更全面预测靶向疗效检测范围02前置检测时机MSI检测从晚期二线前移至所有新诊断患者初诊阶段早期识别免疫获益人群检测时机03强化联合检测首次系统推荐多生物标志物联合检测路径弥补单一检测的局限联合检测标本质控保障检测准确性组织标本优先优先使用组织标本进行分子病理检测血液标本备选组织标本不可及时可考虑血液标本质控阈值≥20%组织样本肿瘤细胞含量＜30%坏死组织比例标本质控所有标本检测前须进行充分标本质控检测前准备与临床沟通明确患者分期和治疗计划避免重复检测与资源浪费分子检测推荐采用经验证的PCR或NGS技术04免疫与靶向治疗前沿从晚期后线到术前新辅助免疫治疗前移，靶向治疗攻克不可成药靶点MSI-H免疫治疗确立优先地位KEYNOTE-177确立dMMR/MSI-H一线免疫优先原则CheckMate-8HW双免方案PFS优于单药（HR0.62）MSI-H/dMMR约占结直肠癌12%-15%，免疫治疗显著优于化疗双免新辅助实现术前肿瘤清零2025年12月舒欣双免（伊匹木单抗N01+信迪利单抗）获NMPA批准用于可手术IIB-III期MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗NeoShot-III研究：pCR率82.0%，R0切除率100%，仅1.6%患者需术后辅助化疗免疫周期数与pCR率呈正相关，双免新辅助显著提升缓解深度MSS冷肿瘤联合策略攻坚MSS/pMMR占结直肠癌90%以上，联合策略正逐步打破冷肿瘤免疫耐受SPRING-01研究方案短程放疗联合CAPOX化疗+信迪利单抗疗效pCR率从32%显著提升复旦团队方案PD-L1抑制剂联合TIGIT抑制剂去化疗双免方案疗效局部进展期直肠癌pCR率达35.7%饮食干预方案间歇性低碳水饮食联合长程放疗疗效直肠癌pCR率提升至93.3%，并有效保护肛门功能树突状细胞疫苗方案联合PD-L1抑制剂疗效为多线治疗失败的MSS型患者带来新希望靶向治疗攻克难治突变亚型BREAKWATERIII期研究证实三联方案将中位OS翻倍，已纳入国际指南一线推荐KRASG12C攻克，客观缓解率

50%HER2与MET新兴治疗靶点核心判断：抗体偶联药物为后线治疗提供新选择HER2靶点2项瑞康曲妥珠单抗HER2ADC，对比标准三线治疗获

ORR

与

PFS

显著提升首个III期阳性结果首个在

HER2阳性晚期肠癌

取得III期阳性结果的ADC药物MET靶点2项MET表达上调近

半数

结直肠癌患者存在不同程度的MET表达上调Temab-AMETADC药物，对多线失败晚期CRC具可观抗肿瘤活性，疗效不完全依赖MET表达水平其他方向·PLK1抑制剂PLK1抑制剂

与FOLFIRI+贝伐珠单抗呈现协同效应其他方向·CEACAM5CAR-TCEACAM5CAR-T

疗法在腹膜转移患者中表现亮眼05精准诊疗未来展望让精准诊疗贯穿全程液体活检与影像组学，开启无创精准分型新时代ctDNA动态监测指导精准决策ctDNA是比传统分期更精准的复发预测工具循环肿瘤DNA动态监测，为结直肠癌术后复发风险提供更精准的分层依据。BESPOKE研究（II-III期CRC，n=1001）术后ctDNA阳性者DFS显著低于阴性者10.4HRII期10.1HRIII期6.8%II期阳性率33.3%III期阳性率WINDOW研究与NCCN指南WINDOW研究（dMMR/MSI-H局部晚期CRC）ctDNA转阴患者临床完全缓解比例显著升高，支持观察等待策略NCCN2025.V1指南ctDNA已成为预后标志物，常规监测应用仍需更多证据影像组学无创预测高危亚型影像组学将高危亚型诊断从术后有创提前至术前无创临床痛点CMS4型侵袭性极强，传统CMS分型依赖术后组织基因检测，诊断滞后机制关联CMS4型肿瘤改造微环境并建立异常丰富血供，其变化反映在MRI影像上技术方案复旦肿瘤医院团队基于253例患者数据训练MRC4s综合评分系统验证结果多中心测试可有效区分CMS4与非CMS4，高风险患者复发或转移风险提升近6倍临床价值将术前评估从看形态推向断基因，助力及早制定靶向与联合治疗全程精准诊疗迈向个体化以分子为基、以患者为本，推动筛查、诊