腓骨肌萎缩症的治疗研究进展总结2026

腓骨肌萎缩症的治疗研究进展总结2026腓骨肌萎缩症（又称夏科-马里-图斯病，Charcot-Marie-Toothdisease，CMT）是一种影响肢体运动和感觉的遗传性周围神经病，其主要特征是长度依赖性的髓鞘损害和（或）轴突变性导致的进行性远端肌无力和感觉缺失等症状，患病率约为1/2500［1］。临床上根据电生理特点将其主要分为脱髓鞘型（正中神经运动传导速度<38m/s）、轴突型（正中神经运动传导速度≥38m/s）和中间型（正中神经运动传导速度25~45m/s）［2］。然而，CMT目前主要通过对症和支持治疗改善患者的生活质量，尚无特异性的临床治愈手段。随着对CMT发病机制的深入探索，一些基因治疗和小分子药物正在迅速发展，并且积极向临床转化。为了更全面地总结CMT的治疗方法，我们将列举不同亚型CMT的潜在治疗方法，旨在为患者的治疗提供更多可能性。文献检索方法：使用英文关键词（"Charcot-Marie-ToothDisease"［Mesh］OR"Charcot-Marie-Toothdisease"［title/abstract］OR"HereditaryMotorandSensoryNeuropathy"［title/abstract］）AND（（"Therapeutics"［Mesh］OR"Therapeutics"［title/abstract］）OR（"Treatment"［Mesh］OR"Treatment"［title/abstract］）OR（"DrugTherapy"［Mesh］OR"DrugTherapy"［title/abstract］）OR（"GeneTherapy"［Mesh］OR"GeneTherapy”［title/abstract］））检索PubMed、WebofSciences数据库和中国知网数据库，文献发表时间为2015—2025年。一、脱髓鞘型CMT的治疗方法（一）CMT1ACMT1A是最常见的CMT亚型，约占常染色体显性遗传CMT的50%~70%，由PMP22基因大片段重复突变所致，拷贝数增至3个并过度表达蛋白［3］，通过基因剂量效应破坏髓鞘结构，引发脱髓鞘及继发性轴突变性，相关机制在多种动物模型中得到验证［4］。目前针对CMT1A的治疗研究主要聚焦于降低PMP22蛋白表达水平，具体如下。1.基因治疗：核糖核酸干扰（ribonucleicacidinterference，RNAi）是CMT1A基因治疗的主要方法之一。一项非病毒疗法通过靶向PMP22

mRNA的小干扰RNA（small-interferenceribonucleicacid，siRNA）与角鲨烯纳米颗粒结合，可以使小鼠Pmp22蛋白表达水平正常化，恢复其运动能力和电生理指标并观察到髓鞘和轴突再生［5］。该疗法在非人灵长类动物实验中同样有效，但其疗效短暂需重复给药，且样本量较少，仍需更大队列研究［6］。另一项非病毒疗法通过包装在脂肪酸配体缀合寡核苷酸中的PMP22靶向siRNA治疗CMT1A，通过皮下注射该siRNA可显著降低小鼠模型的Pmp22蛋白水平，同时恢复神经传导速度和肌肉功能［7］，该药已进入新药临床试验申请阶段，有望成为首个推进至临床试验阶段的CMT1A基因治疗药物。CMT1A的病毒基因疗法基于载体化长效RNAi核苷酸，通过腺相关病毒（adeno-associatedvirus，AAV）载体持续递送短发夹核糖核酸（short-hairpinribonucleicacid，shRNA），抑制PMP22基因表达，使髓鞘蛋白表达增加，且长期治疗可改善髓鞘形成［8］。该疗法通过向CMT1A大鼠幼崽神经内注射（intraneuralinjections）表达靶向小鼠Pmp22的shRNA的AAV2/9载体来实现治疗，单次注射效果可长达12个月，为CMT1A的基因治疗提供了长效干预的试验依据，具有临床转化潜能［9］。神经内注射即向单一神经行深达神经外膜的注射，是该治疗目前较有效的转导方式，但是载体在神经内扩散范围有限，无法均匀覆盖目标区域，从而导致基因表达不均，且操作难度较高，易引发神经细胞损伤。另一项病毒基因疗法是设计了一种包装到AAV9载体中的人工微小核糖核酸miR871，通过腰椎鞘内注射将其递送到CMT1A小鼠中。结果显示，AAV9-miR871能够有效转导小鼠外周神经中的施万细胞，靶向小鼠Pmp22信使核糖核酸（messengerribonucleicacid，mRNA），显著降低小鼠Pmp22的mRNA和蛋白水平［10］。该药正在进行CMT1A小鼠和非人灵长类动物的剂量递增研究，旨在评估其不同剂量的疗效和安全性。虽然AAV载体以低致病性、长效表达等优势在基因治疗中被广泛使用，但是仍面临一些挑战：首先是免疫原性，AAV衣壳蛋白和基因组可能激活先天性和适应性免疫系统，降低载体的传导效率，甚至可能导致肝毒性、背根神经毒性等严重不良后果［11］；其次，AAV载体的包装容量有限（约4.7kb），对于较长的基因需要使用基因拆分等技术，工程繁琐且可能降低疗效［12］；最后，AAV对周围神经靶向性不足，临床上通常需要高剂量AAV，但会加重脱靶风险和免疫反应，形成疗效和安全矛盾的困境［13］。反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotide，ASO）治疗通过对CMT1A小鼠和大鼠模型每周进行皮下注射，无论疾病发作前后，均能够有效降低Pmp22

mRNA水平，改善动物行为、电生理和病理改变，并改变施万细胞的转录谱以促进髓鞘化，表明ASO有潜力成为一种有效的CMT1A治疗方法，目前正处于临床前研究阶段［14］。成簇规律间隔短回文重复序列及相关蛋白9［clusteredregulatoryinterspacedshortpalindromicrepeats（CRISPR）/CRISPR-associatedprotein9，CRISPR/Cas9］技术可以通过靶向PMP22基因的调控元件以减少其转录水平［15］。研究显示，利用CRISPR/Cas9技术敲除大鼠施万细胞中Pmp22基因的上游区域，导致Pmp22的mRNA水平降低。同样，通过神经内递送用于靶向PMP22

TATA框的CRISPR/Cas9，无论是否有症状出现，均可以有效减少Pmp22

mRNA水平，改善模型小鼠的病理改变和电生理指标［16］。但是该技术仍存在一些挑战，如该技术的脱靶效应，可切割编辑非目标基因位点，导致结果准确性降低，引发安全问题；基因组稳定性风险，如双链断裂时可能导致大量基因丢失，增加癌变等风险［17］；原型间隔序列毗邻基序（protospaceradjacentmotif）限制和DNA修复通路竞争等因素导致编辑效率偏低具有波动性［18］；缺乏高效安全的递送系统，难以同时兼顾可高效制备、抗降解保护、充分的细胞摄取、将载物释放至正确的细胞内以及介导预期效应［19］，导致体外向体内临床转化困难。药物治疗：PXT3003是一种巴氯芬、纳曲酮和D-山梨醇的有效药物组合，其中巴氯芬通过γ-氨丁基酸B型受体调节PMP22转录，纳曲酮促进内源性阿片类物质释放以抑制腺苷酸环化酶，D-山梨醇结合毒蕈碱受体以改善蛋白质折叠［20］。Pharnext公司公布了该药物Ⅲ期研究的结果：在主要疗效终点评分上，低剂量组未达到统计学显著性，而高剂量组表现出显著改善。但是由于高剂量制剂结晶问题导致样本量减少、统计效能下降，大多数探索性终点上未显示出统计学显著性，未来仍需完善双倍体积低剂量制剂替代高剂量给药进一步验证。此外该药物缺乏长期的安全性和有效性数据支持［21］。国内已完成该药物的Ⅲ期临床试验并得到了阳性结果。（二）CMT1BCMT1B是由髓鞘蛋白零（myelinproteinzero，MPZ）基因突变引起，MPZ突变蛋白在内质网中的滞留，可引发内质网应激和细胞凋亡，相关机制在多种动物模型中得到验证［22］。针对该型的治疗研究包括基因治疗和药物治疗，具体如下。1.基因治疗：基因敲降替代疗法（knockdown-and-replace，KDAR），即通过RNAi敲降突变MPZ基因的表达，替代入有RNAi抗性的MPZ基因。体外试验结果已证实，该疗法能够减少内质网应激生物标志物，提升MPZ表达，然而体内试验仍有待完善［23］。另一项研究结果显示，以慢病毒作为载体，体外递送中脑星形胶质细胞源性神经营养因子至Mpz突变的神经鞘瘤细胞中，可减少内质网应激、改善细胞增殖和抑制细胞凋亡，但体内研究尚待验证［24］。2.药物治疗：目前开展了多种药物治疗研究：（1）集落刺激因子1受体（colony-stimulatingfactor1receptor，CSF1R）是神经内膜成纤维细胞表达的巨噬细胞激活剂，介导CMT1B患者和小鼠巨噬细胞相关的神经损伤。采用PLX5622（CSF1R抑制剂）对CMT1B小鼠模型进行早期持续治疗，能显著缓解周围神经病变并维持运动功能，但晚期治疗效果不佳［25］。（2）可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂CYR119通过激活环磷酸鸟苷-蛋白激酶G信号通路（cyclicguanosinemonophosphate-proteinkinaseGsignalingpathway，cGMP-PKG）信号通路来增强蛋白酶体功能，从而改善蛋白稳态和缓解神经病变。使用CYR119治疗可激活受累的周围神经中的蛋白酶体，减少多聚泛素化蛋白，增加髓鞘厚度，改善神经传导，提示其作为治疗药物的潜能［26］。（3）选择性磷酸酶抑制剂1（electivephosphataseinhibitor1，Sephin1）通过延长eIF2α磷酸化，降低高表达的髓鞘蛋白翻译，从而减轻内质网应激。实验表明Sephin1对CMT1A和CMT1B都具有一定的治疗作用，治疗后小鼠髓鞘厚度增加，内质网应激水平下降，显著改善了其抓力、转棒表现和神经传导速度［27］。（4）Ⅲ型神经调节蛋白1（neuregulin-1typeⅢ，NRG1-Ⅲ）是通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/Akt）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶1/2（mitogen-activatedproteinkinase/extracellularsignal-regulatedkinase1/2，MAPK/Erk1/2）信号通路促进髓鞘化的一种药物，研究表明NRG1-Ⅲ过表达对CMT1B小鼠神经生理和髓鞘形成具有改善作用［28］。（三）CMT1XCMT1X是一种较常见的X连锁显性遗传性的CMT，由GJB1基因突变所致，该基因编码了间隙连接蛋白32（connexin32，Cx32）。其功能异常会影响施万细胞和少突胶质细胞的功能，破坏细胞间的间隙连接通讯，导致髓鞘形成障碍和脱髓鞘改变［29］。目前，GJB1的突变种类已经超过400种，不同的突变类型可能会导致不同的功能障碍，移码突变、无义突变和非编码区突变往往导致Cx32蛋白功能完全丧失，错义突变和框内突变导致Cx32运输障碍，从而使其滞留在内质网和高尔基体［30］。目前治疗主要围绕基因治疗，且均处于临床前研究阶段。首先，有研究人员将携带人类GJB1基因的慢病毒载体注入成年的CMT1X小鼠模型中，成功实现了50%的施万细胞中Cx32的广泛、稳定和细胞特异性表达，同时小鼠的行为学和电生理指标均有改善［31］，但是其作用效果较为局限，且并不适用于各个突变体，需进一步研究以克服显性负性突变带来的限制［32］。其次，基于AAV9载体的基因治疗方法（AAV9-Mpz.GJB1载体）通过MPZ启动子特异性表达GJB1基因到施万细胞中，可以实现载体在外周神经系统广泛分布，并在髓鞘化纤维的旁节点非致密髓鞘区域表达Cx32蛋白，表现出运动改善、坐骨神经传导速度提高、周围神经髓鞘化改善以及炎症减少［33］。此外，阻断分泌型蛋白多糖集落刺激因子1（secretedproteoglycancolony-stimulatingfactor-1，spCSF-1）异构体可能是治疗CMT1X神经病变的有效策略，长期使用spCSF-1受体抑制剂能够显著改善神经病变且无不良反应，强调了次级炎症在CMT1X小鼠模型中的重要性，并为调节先天免疫反应提供了潜在的治疗靶点［34］。（四）CMT4BCMT4B是一种罕见的常染色体隐性遗传CMT，主要与髓鞘结构异常和施万细胞功能障碍相关。CMT4B包括CMT4B1、CMT4B2和CMT4B33个亚型，分别与肌微管蛋白相关蛋白（myotubularin-relatedprotein，MTMRs）家族中的MTMR2、MTMR13和MTMR5基因突变有关，特征为伴有髓鞘外折叠的早发性脱髓鞘神经病［35］。一方面，烟酸缓释制剂可增强肿瘤坏死因子-α转化酶（tumornecrosisfactor-alphaconvertingenzyme，Tace）活性，下调驱动髓鞘形成的NRG1-Ⅲ型信号传导。在Mtmr2基因敲除小鼠中使用该药治疗，可改善髓鞘形成减少髓鞘外折叠，成为CMT4B1的一种药物选择可能性［36］。另一方面，鼠肉瘤病毒癌基因同源物（ratsarcomavirusoncogenehomolog，Ras）相关的鸟苷三磷酸（guanosinetriphosphate，GTP）酶脑内Ras相关蛋白35（Ras-relatedinbrain35，Rab35）通过与肌微管蛋白形成复合物，下调脂质介导的雷帕霉素靶蛋白复合物1（mechanistictargetofrapamycincomplex1，mTORC1）激活，控制髓鞘的生长。Rab35可招募含有MTMR13的脂质磷酸酶复合物，降低mTORC1的活性。雷帕霉素通过抑制机制性mTORC1信号能够改善因Rab35缺失引起的髓鞘过度增生现象，为治疗CMT4B2型神经病变提供了可能的新途径［37］。（五）CMT4CCMT4C是常染色体隐性脱髓鞘性CMT，由SH3TC2基因的功能缺失突变引起。使用AAV9载体介导SH3TC2的基因治疗，能改善小鼠的多项运动性能测试和神经传导速度，为CMT4C的基因治疗提供可能性［38］。另外，将scAAV1.tMCK.NT-3，即携带截短型肌肉肌酸激酶（truncatedmusclecreatinekinase，tMCK）启动子（肌动蛋白启动子的肌肉特异性剪接变体）驱动神经营养因子-3（neurotrophin-3，NT-3）表达的自互补腺相关病毒型载体，通过肌肉注射递送到Sh3tc2基因敲除小鼠体内，改善了运动功能和电生理学结果，包括转棒测试、抓力测试和神经传导速度［39］。该治疗在CMT1A小鼠中也有效［40］，并已注册Ⅰ/Ⅱa期试验，但多次因为载体生产或质量问题导致试验暂停或延迟。（六）CMT4JCMT4J是一种罕见的常染色体隐性遗传CMT，由编码磷酸肌醇PI（3，5）P2-磷酸酶的FIG4基因的功能缺失突变引起的。携带FIG4突变的小鼠寿命通常只有几周。针对该型的治疗方法研究不多，目前有研究者通过在出生后第1天或第4天向小鼠注射AAV9-FIG4载体，小鼠的寿命可显著延长到至少1年，神经生理学和组织病理学评估显示几乎没有神经病变，并且改善了小鼠的肌肉力量、运动协调性和整体活动能力，具有一定发展前景［41］。该治疗获得了FDA临床前研究的申请批准，即将进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。二、轴索型CMT的治疗方法（一）CMT2ACMT2A是由线粒体融合蛋白2（mitofusin2，MFN2）基因变异导致的，是轴索型CMT最常见的类型。MFN2是一种锚定在线粒体外膜中的GTP酶蛋白，其功能由位于羧基端附近的两个跨膜结构域介导，参与调节线粒体融合和分裂的平衡。MFN2突变体导致线粒体聚集，显著影响线粒体分布，并通过改变线粒体附着到微管马达装置的能力，影响线粒体运输［42］。针对该型的治疗研究也包括基因治疗和药物治疗。在基因治疗方面，通过脑室注射AAV9-shRNA-rMFN2载体表达shRNA来沉默突变型MFN2和表达野生型MFN2，具有MFN2分子矫正的效果［43］。在药物治疗研究方面，线粒体融合小分子激动剂S89，可直接与MFN1螺旋束2结构域中的环区结合，刺激GTP水解和囊泡融合，激活MFN1（与MFN2同家族蛋白）分子功能，促进线粒体融合，能够改善CMT2A患者细胞模型中的线粒体碎片化和能量缺陷［44］；MFN2激动剂能够改善培养神经元中线粒体的膜电位、形态和运动性，同时，在MFN2突变小鼠中，MFN2激动剂可以恢复坐骨神经中的轴突线粒体运输［45］；6-苯基己酰胺衍生物中的4-羟基环己基类似物13具有良好的效力、选择性和口服生物利用度，能穿过血脑屏障，在神经轴突中与线粒体结合，显著增加线粒体运动的数量和速度［46］。（二）CMT2DCMT2D由甘氨酰-tRNA合成酶（glycyl-tRNAsynthetase，GARS）基因突变引起的，属于常染色体显性遗传［47］。过表达野生型GARS并不能抑制由显性氨基酸替代引起的神经病变，验证了GARS蛋白对周围神经元的毒性作用［48］。研究人员开发了一种等位基因特异性敲低载体，靶向突变的GARS转录本，并将其包装到AAV9中进行体内递送。通过对出生时GarsΔETAQ/+小鼠模型进行脑室内注射治疗，基本能够预防神经病变的发生，且在症状出现后治疗仍有效果，但早期治疗疗效始终优于晚期治疗［49］。此外，通过向GarsP278KY/+和GarsΔETAQ/+小鼠肌肉注射递送scAAV1.tMCK.NT-3，能够显著改善小鼠的肌肉病理变化。该疗法对GarsP278KY/+小鼠运动功能和电生理均有显著改善，但是对GarsΔETAQ/+小鼠的改善作用较为轻微，说明同种疗法在不同表型中效果具有差异性［50］。脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）被认为可以逆转CMT2D病理改变，研究发现通过肌内注射重组BDNF或使用AAV8-tMCK-BDNF基因疗法可将GarsC201R/+小鼠中的BDNF恢复到正常水平，从而导致体内轴突运输至正常水平［51］。（三）CMT2ECMT2E是由编码神经丝轻链（neurofilamentlightchain，NFL）亚基的神经丝轻链（NEFL）基因突变引起的常染色体显性遗传所致，该突变同样可以引起CMT1F。NFL在轴突细胞骨架的组装和维持中起着关键作用。皮肤神经纤维中NEFLGlu396Lys突变导致神经丝蛋白在细胞体内积累［52］。热休克蛋白（heatshockproteins，HSPs）在神经丝网络形成和抵御错误折叠突变蛋白中起到关键作用，CMT2E原代运动神经元培养模型中发现HSPA1和HSPB1过表达可防止神经丝异常以及线粒体和轴突改变，但其功效在不同的NEFL突变表现不同［53］，而HSPs在CMT1F中的治疗作用尚未阐明。ASO疗法成功逆转了CMT2E亚型中观察到的分子表型改变，治疗后上清液外周蛋白等轴突变性的临床相关生物标志物显著降低，标志着该疗法具有临床转化潜力［54］。另一项研究采用诱导多能干细胞（inducedpluripotentstemcell）来源的脊髓运动神经元构建三维球体培养模型，高容量的药物筛选平台显示丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂是CMT2E的潜在药物［55］，但体内实验有待进一步证实，也可以利用该药物筛选平台获取其他CMT2E的潜在药物治疗靶点以期达到更优的治疗效果。（四）CMT2FCMT2F是由HSPB1蛋白变异引起，该蛋白属于热休克蛋白家族，参与蛋白质折叠、细胞内氧化还原状态调节、细胞骨架结构维持、细胞分化和凋亡等过程，尤其在神经元中对维持轴突运输和髓鞘稳定性至关重要［56］。组蛋白去乙酰化酶6（histonedeacetylase6，HDAC6）抑制剂可显著提高α-微管蛋白的乙酰化水平，在CMT2F细胞中能改善线粒体在轴突中的运输缺陷。表明HDAC6抑制剂可能成为治疗CMT2F的潜在药物［57］。基于轴突运输障碍是CMT2的常见表型，HDAC6抑制剂同样对轴索型CMT的其他亚型，如对CMT2A、CMT2B、CMT2D、CMT2E也有改善作用［58］。该治疗还可以通过施万细胞促进髓鞘形成，在CMT1A的小鼠模型中有改善感觉和运动功能的作用［59］。因此，该药物对以上CMT亚型均有一定治疗效果，正在进行Ⅰ期临床试验。（五）CMT2SCMT2S是由免疫球蛋白μ链结合蛋白2（immunoglobulinμ-bindingprotein2，IGHMBP2）基因突变导致的，IGHMBP2参与转录、翻译和RNA代谢，基因突变导致轴突功能障碍和应激颗粒，最终引发周围神经轴索性退行性变［60］。CMT2S的治疗主要围绕在基因治疗。AAV9-IGHMBP2，即利用AAV9作为载体将正常的IGHMBP2基因递送至病变细胞中，来补偿IGHMBP2基因突变导致的蛋白功能缺失，从而达到治疗目的。实验结果证明，用AAV9-IGHMBP2治疗显著改善了诱导神经元的树突和转化效率，显著提高小鼠的存活率、体重和运动功能，颅内注射效果优于肌肉注射［61］。目前已经启动Ⅰ/Ⅱa期临床试验，旨在评估AAV9-

IGHMBP2对CMT2S的治疗效果。（六）CMT-山梨醇脱氢酶（sorbitoldehydrogenase，SORD）CMT-SORD是由编码SORD的SORD基因双等位基因突变引起的酶功能丧失，累及多元醇代谢通路，导致患者血清和成纤维细胞中山梨醇显著积聚所致［62］。govorestat（AT-007）是一种中枢神经渗透性醛糖还原酶抑制剂，通过抑制葡萄糖向山梨醇转化，可减少山梨醇在体内的堆积和对神经细胞的毒性［63］。该药物正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验，初步临床试验结果提示AT-007能显著降低患者体内山梨醇水平，改善多种功能评估指标，24个月随访MRI显示疾病进程减慢，且药物安全性高，有望成为首个获批的针对CMT-SORD的靶向治疗药物。三、CMT跨亚型的