肝豆-肝炎防治.ppt

1、肝豆状核变性,HepatolenticulardegenerationWilsonsdisease华中科技大学同济医院儿科学系方峰,病因和发病机制,病因：常染色体隐性遗传病第13号染色体长臂基因缺陷发病机制：正常铜代谢：,摄入铜40由肠道吸收,入血,肝内合成铜兰蛋白,再入血,为各种含铜酶提供Cu+,胆汁,从粪便中排出，尿铜甚微,正常血浆铜：95以铜兰蛋白形式存在5与白蛋白呈疏松结合肝豆状核变性：,病因和发病机制,肝合成铜兰蛋白,血铜兰蛋白,胆汁排铜,肝铜,肝病,血中非铜兰蛋白结合铜,Cu+沉积各组织,脑,肾,角膜,血细胞膜,骨关节,Cu+入血,临床表现,发病年龄：3岁成年(712岁最多见)起病

2、50：以肝病表现开始进展较急20：以神经系统异常为首发进展较缓30：肝病+神经异常进展缓慢少数：溶血、骨关节症状或血尿等起病,临床表现,肝病症状：急、慢性肝炎；肝硬化；重症肝炎神经精神症状：(10岁以后)锥外系表现：肌张力改变构音障碍咀嚼吞咽困难肢体震颤精神、行为改变EEG：无特殊变化头颅CT：基底节、豆状核及尾核：低密度改变,临床表现,角膜环(kayser-Fleishering,K-Fring)：7岁以后可见，有重要诊断价值溶血：红细胞膜病变（变性珠蛋白形成）肾脏症状：血尿，肾小管重吸收障碍，肾小管酸中毒骨关节病变：关节疼痛、骨质疏松、骨骼畸形、自发性骨折其他：皮肤黑、晦暗,诊断要点,血清

3、铜蓝蛋白（0.2g/L）角膜K-F环（确诊价值）尿铜(100g/24h，正常40g/24h)驱铜试验：先测24h基础尿铜；再次收集24h尿液时，于0h和12h各服青霉胺0.5g，尿铜较用药前明显增加(1250g/24h)肝铜(250g/gdryliver)基因分析,HepaticPrognosticIndexinWilsonDisease,总分8：2月内死亡,治疗,低铜饮食：忌坚果、贝壳类、蕈类、动物内脏和血、巧克力减少铜吸收：锌剂(元素锌50mg/d，餐间)促进铜排出螯合剂：青霉胺：20mg/kg.d，分次餐前0.5h服二巯基丙磺酸钠：20mg/kg.d，静滴6h三乙烯四胺：25mg/kg.

4、d，分次餐前0.5h服对症治疗肝移植,儿童乙型和丙型病毒性肝炎的预防和治疗,华中科技大学同济医院儿科学系方峰,丙型肝炎的病原学诊断,HCVRNA(RT-PCR):血清/肝组织,定性/定量。感染后12周内血清内病毒基因即可被检出；是评估抗病毒疗效的有效指标血清抗HCV（结构和非结构抗原抗体）：抗HCVIgG阳性表明已感染或正在感染HCV；抗HCVIgM可在IgG出现前/同时/后出现，持续6月不消者常转为慢性；慢性活动期常呈阳性HCV抗原检查：免疫PCR法，可检出低水平表达HCV抗原（血清、体液或肝组织）,丙型肝炎的预防,严格献血员筛查和血制品管理；严格医疗器材的消毒管理；尚无主动和被动免疫措施,

5、丙型肝炎的治疗,干扰素是首选药物。降低急性丙型肝炎的慢转率；使慢性肝炎ALT正常化，改善肝组织病变，减少病毒复制或清除病毒血症,适应证,急性丙肝ALT持续升高超过2个月；慢性丙肝血清HCVRNA阳性，ALT2倍，肝活检示G2以上病变；活动性CHC/RNA阴性,ALT反复或正常；活动性肝硬变代偿期下列情况慎用：自身抗体阳性者疗效差；HCV与HBV混合感染者，应答率低。有报道可致一种病毒清除而另一种病毒被激活,禁忌证,失代偿性肝硬变；患自身免疫性疾病；有重要脏器疾病；免疫抑制病人如器官移植者；严重神经精神病,干扰素推荐方案,普通干扰素：3MU/m2，皮下或肌肉注射，隔日或每周3次，(3MU/5MU

6、交替)PEG干扰素：派罗欣104g/m2,qw佩乐能1.0-1.5g/kg,qw与利巴韦林联合治疗：利巴韦林10-20mg/kg.d(900mg/d)联用RBV较IFN单用的成功率高9.8倍。疗程:基因型1-1.5年,非基因型6月,副反应及处理,常见发热、肌痛等感冒样综合征，在晚间或睡眠前用药可减轻不适反应粒细胞和血小板减少常见，当WBC计数3.0109/L或粒细胞0.75109/L或血小板计数30109/L时应停药，一般可自行恢复，恢复后可重新治疗；粒细胞明显降低者可用G-CSF治疗其他:头痛、体重下降、脱发、恶心呕吐和暂时性肝酶增高RBV:消化道反应和一过性溶血逐渐加量,疗效评估,儿童病例

7、短期应答率可达70%以上；部分病人复发；长期应答率（停药后随访612个月）一般为40%50%,乙型肝炎的病原学诊断,血清学标志(主要是三大抗原抗体系统)病毒标志：Dane颗粒HBVDNA(分子杂交，PCR)HBVDNAP,HBV感染时抗体反应和感染标志,慢性HBV感染的临床诊断中国慢性乙型肝炎防治指南,有乙型肝炎或HBsAg病史6个月现HBsAg和(或)HBVDNA据血清学/病毒学/生化实验/临床和辅检分类*慢性乙型肝炎*乙型肝炎肝硬化*携带者*隐匿性慢性乙型肝炎,(一)慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg+/HBeAg+/HBVDNA+/抗HBesALT持续或反复/肝活检有

8、肝炎病变HBeAg阴性慢性乙型肝炎HBsAg+/HBVDNA+/HBeAg/抗HBe+或sALT持续或反复/肝活检有肝炎病变分为轻度、中度和重度(2000防治方案),(二)乙型肝炎肝硬化,肝组织有弥漫性纤维化+假小叶形成代偿期肝硬化失代偿期肝硬化可再分为活动期或静止期(2000年方案),(三)携带者,慢性HBV携带者血清HBsAg+/HBVDNA+,HBeAg或抗HBc+;1年内随访3次以上sALT/sAST正常;肝组织检查无明显异常非活动性HBsAg携带者血清HBsAg+/HBeAg,抗HBe阳性或阴性,HBVDNA;1年内随访3次以上sALT/sAST正常;肝组织检查:HAI2000g时，

9、在生后短期内接种乙肝疫苗；若体重104copies/mL）；肝脏病理示慢性肝炎(G2),注意事项,抗病毒治疗前动态监测一段时间是必要的，因为ALT升高伴较低水平HBVDNA载量预示自发性血清转换可能发生；HBeAg阴性和HBVDNA高载量提示病毒变异；抗病毒治疗前肝活检不是强制性检查项目，但肝活检可评估肝组织炎症和纤维化严重程度，故推荐治疗前施行,干扰素治疗,IFN具有广谱抗病毒作用，确切机制不明抑制病毒增殖：指导靶细胞合成抗病毒蛋白AVP,蛋白激酶,寡腺苷酸合成酶和磷酸二酯酶蛋白激酶阻断病毒蛋白合成的启动；磷酸二酯酶能抑制病毒蛋白转录翻译；寡腺苷酸合成酶能活化核酸酶F降解病毒mRNA；抑制病

10、毒穿入、脱衣壳和装配免疫调节作用：激活B淋巴细胞、T细胞、NK细胞和巨噬细胞，利于清除病毒,适应证:同前慎用：早期肝硬变及轻度失代偿病人肝硬变病人通常不能耐受正常剂量，开始宜为12MU，每周3次，应细心监测药物严重副反应如细菌感染、精神并发症、骨髓抑制和肝病恶化禁忌症：失代偿肝硬化；自身免疫性疾病；器官移植受者；严重神经精神病,普通干扰素推荐方案,剂量：36MU/m2(Max:10MU),皮下,每周3次疗程：HBeAg+6月；HBeAg至少12月(至少1年)疗效评估：成人3045%病情缓解；525%治愈;儿童慢性HBV感染肝功正常或病情较轻者对IFN-常无应答，主张医学检测；若发生HBV肝外表

11、现如乙肝肾，可行IFN-治疗；中重度慢性乙肝疗效与成人相当,治疗过程中监测内容,血常规:每12W1m生化指标:每月每3月病毒学标记:每3月甲状腺功能、血糖、尿常规精神状态评估,拉米夫定（Lamivudine,LAM）,机制：结合到新合成病毒DNA中，使DNA链延长终止；竞争性抑制病毒DNA聚合酶，最终抑制病毒DNA合成;适应证：HBeAg和HBVDNA阳性、ALT、胆红素50mol/L的慢性乙肝;自身免疫性和遗传性肝病、骨髓抑制（WBC4109/L，PLT80109/L）、有重要脏器疾病者不宜使用;剂量：3mg/kg.d（0.1/d），疗程暂定1年可致HBV变异，通常于用药69个月后发生,阿德

12、福韦酯(adefovirdipivoxil),批准用于12岁儿童(12岁的有效性和安全性研究正在进行中);用法:0.25-0.3mg/kg.d(30kg10mg/d);较少耐药，与LAM无交叉耐药；用于LAM耐药者的挽救治疗；日剂量超过30mg时有肾毒性;停药后病情恶化(发生率25%),联合抗病毒治疗中国实用儿科杂志,2011,25(1):900-902,联合治疗的优势提高初治患者的疗效防止初治患者发生耐药是耐药患者的挽救性治疗策略,联合治疗方案,目的：降低耐药发生风险，同时增加抗病毒治疗应答率；原则：作用机制不同，变异位点不同，耐药途径不同，效应相加，无交叉耐药；长期安全；方案*干扰素联合核苷类似物；*核苷类药物联合儿童唯一选择：LAM+IFN-儿童挽救治疗：阿德福韦酯+IFN-或LAM策略：初始联合；“加药”联合,联合用