CEP认证与COS认证介绍范文

1、1.CEP认证和COS认证简介CEP认证等同于COS认证，两者都代表欧洲药典适应性证书，即欧洲药典专论适用性证书。1998年，根据公众健康委员会决议 (AP-CSP (99)第4号)，欧洲药品质量管理局(EDQM)对已装入欧洲药典（EP）的散装药品启动了独立的质量评估程序。即“欧洲药典专论适用性证书”(早期为COS，现为CEP)。对于通过认证的药物，将授予“欧洲药典适用性证书”或CEP证书。如果待上市药品所用的原料已获得CEP，上市许可证(MAA)申请人可直接使用该证书，评价机构不再对原料质量进行评价。COS认证旨在检验欧洲药典是否能有效控制进口药品的质量，这是欧盟最终用户合法使用的中国药材的

2、另一种注册方法。这种注册方法的优势在于，它不依赖于最终用户，并且可以由原料药制造商独立应用。中国原料药制造商可以向欧盟药品质量指导委员会(EDQM)提交其产品的COS认证文件(COS档案)，并申请CEP证书。同时，制造商必须承诺其产品的质量管理应严格遵守GMP标准。在审查文件并通过可能的现场检查后，EDQM将向原料药制造商颁发COS认证。是否需要GMP检查？1999年，EDQM制定的COS认证指南建议，原料药生产企业必须在COS认证申请文件中附上两份承诺书。一封信承诺他们申报的药物是按照国际药品生产质量管理规范(ICH Q7A)生产的，另一封信要求他们承诺允许欧洲药品生产质量管理规范检查机构的

3、官员进行现场检查。自2000年以来，一些中国COS认证申请人接受了来自欧洲的GMP检查，检查频率逐年增加。随着美国、欧洲联盟和日本之间药品注册程序和法规的协调，欧洲联盟正在逐步接近美国食品和药物管理局对进口散装药品注册中的现场GMP检查的重视。将来，有可能对每个通过COS认证的制造商进行现场GMP检查。COS认证过程对企业具有积极意义，它将使企业的GMP管理达到国际水平。随着美国、欧洲和日本之间协调的进一步发展，通过欧盟GMP检查和COS认证最终可能直接进入美国和日本市场，至少使FDA在美国的注册更加容易。因此，虽然EDQM目前还没有对所有COS认证申请人进行GMP检查，但中国原料药生产企业在

4、申请COS认证时，应做好欧盟GMP检查的充分准备。如果企业认为其GMP管理水平是完善的，甚至应主动要求EDQM进行GMP现场检验，以获得欧洲GMP检验的认可。国外制药企业要求GMP检验机构进行现场检验是很常见的。欧盟药品生产质量管理规范(GMP)现场检查是基于国际原料药生产质量管理规范(ICH Q7A)的，这是由ICH指导委员会推荐的原料药生产的药品生产质量管理规范标准，由欧共体、日本和美国的药品管理部门共同采用。欧盟委员会于2001年7月18日发布通知，对制药过程中的活性物质实施ICH Q7A标准，并将其纳入欧盟药品生产质量管理规范(欧盟法规第4卷)附件18。2.欧洲EDMF文件介绍根据欧洲

5、共同体的相关规定，为了进入欧洲市场并用于在欧洲生产药物制剂，欧盟成员国以外的国家生产的原料药需要提交并注册欧洲药物管理局文件(EDMF)或欧洲药典适用性证书(COS，也称为CEP，欧洲药典专论适用性证书)EDMF(欧洲药品主文件)是一份支持性技术文件，药物制剂制造商必须向注册管理机构提交有关制剂产品中使用的原料药的基本信息，以获得上市许可。其申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当活性物质制造商不是药物制剂上市许可证的申请人时，即当制剂制造商使用其他制造商生产的原料药生产制剂时，原料药制造商向欧洲官方机构提交的文件，以保护原料药生产和质量管理中的重要技术秘密。它分为公开部分和保密

6、部分。与美国食品和药物管理局的化学、制造和控制不同，在二甲基甲酰胺的整个生产过程中，欧洲二甲基甲酰胺主要强调第一个C，即化学。具体而言，EDMF侧重于药物和相关杂质的化学，包括化学结构和结构分析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等。EDMF的适用范围：EDMF适用于以下三种原料药的申请：-新原料药仍受专利保护，且该原料药不包括在欧洲药典或任何成员国的药典中；-已通过专利保护期且未包含在欧洲药典或任何成员国药典中的原料药；-欧洲药典或任何成员国的药典中包含的原料药，当此类原料药的生产方法可能会留下药典专论中未提及的杂质，且药典专论无法充分控制其质量时。EDMF变化和更新如果EDMF持有人需要对E

7、DMF的公共和机密部分进行变更，任何变更应报告给主管当局或EMEA，并通知所有申请人。如果只对EDMF的机密部分进行了修改，并且生产中采用的质量标准和杂质范围没有改变，则只需将修改后的信息提供给主管部门；如果EDMF的公共部分需要修改，此信息必须提供给使用此EDMF的药品上市许可证的其他申请人和持有人。所有相关申请人将通过适当的变更程序修改其上市许可申请文件。EDMF持有者应保持EDMF文件在当前生产工艺、质量控制、技术开发法规和科学研究要求方面的最新情况。如果没有变化，在欧盟使用EDMF的前五年后，EDMF的持有者应正式声明EDMF文件的内容仍然不变和适用，并提交申请人或制剂制造商的更新名单

8、。EDMF提交程序：根据欧洲药品监督管理局文件程序的要求，EDMF只能在提交药品上市许可申请时提交，只有欧洲制药商及其授权代表(如进口商)才能提交EDMF。提交的EDMF应由两部分组成：- EDMF的申请者部分(即公共部分)；-原料药制造商的受限部分(即机密部分)。这两部分应该分开提交，因为药品上市许可证的申请人看不到EDMF的机密部分。原料药制造商将向相关欧洲审查机构直接发送EDMF公开和保密部分的完整副本。原料药制造商将提前向申请人发送公开部分的副本，申请人将在上市许可证的申请文件中包括该部分。因此，EDMF程序仅适用于美国药品监督管理局不是药品上市许可申请人的情况。如果欧洲药物评估组织证

9、明所提交的EDMF申请文件真实有效，则药品上市许可证的申请人将获得EDMF注册号码(参考号)。这样，作为原料药制造商，我们可以将原料药产品出口到欧洲，供该制剂制造商生产药品。EDMF评价：提交EDMF文件后，欧洲国家的主管当局或欧洲医疗产品评估机构将对EDMF的公共和机密部分进行评估并提出问题。关于EDMF公共部分的问题将写入整个评估报告，并转给申请人。关于EDMF机密部分的问题将纳入评估报告的机密附件，并直接转给EDMF持有者。但是，主管当局或EMEA将把上述情况以及所提问题的性质通知申请人。申请人有责任让EDMF持有者及时回答这些问题。一旦公开部分的内容因保密部分的这些问题和答案而发生变化

10、，EDMF持有者将负责向申请人提供公开部分的更新文件，申请人将向评估机构提供这些文件。3.EDMF申报制造商所需的信息对于国内原料药制造商的EDMF申报，应提供以下信息：1.工厂信息：工厂名称、地址、联系人姓名、联系电话、传真、电子邮件地址2.产品名称：国际非专利名称、药典名称(美国药典、欧洲药典、英国药典、日本药典等)。)，化学名称，USAN，英国名称，化学文摘编号。制剂的相关信息(1)剂型(2)制剂的内容规格(3)给药方式和建议解释。3.产品：分子式、分子量、平面结构式和三维结构式。4.产品性质：性质、溶解度、酸碱度、比旋度、熔点(或沸点)、多晶型物(如有)、过程形成分析、分离和去除、质量

11、指数、分析方法、性能特征(红外、紫外、核磁共振、质谱)，)、手性、异构体、粒度、堆积密度等。)。5、主要生产工厂的名称，合同工厂合同实验室的名称6.工厂和车间简介(1)工厂概述(2)生产设施介绍(车间、洁净精制烘焙袋、纯净水系统、仓库等)。)(3)车间主要设备清单：a .设备名称，b .型号，c .材料，d .能力(单位时间的产量或产量)，e .制造商，f .数量，g .位置。(4)车间及公共系统(纯净水系统、空气系统、空调系统)设备、仪器仪表维护和校准管理规定(请提供相应的标准操作规程)。7.质量控制实验室简介：设施和人员8.生产过程和过程控制(1)请提供工艺流程图(包括合成、萃取精制、干燥

12、、粉碎、混合和包装)。(2)请给出每个合成步骤的反应图。这是化学反应方程式，需要包括反应物、产物和中间体的名称、分子式、分子量和重量，并标明溶剂、催化剂、试剂等。反应物、产物、中间体等的结构和立体结构。指出反应条件。(3)请给出每个步骤的合成反应、萃取步骤、精制步骤和最终干燥、粉碎、混合和包装：A .工艺配方清单，包括材料名称、材料编号、比例和批次重量。b .每一步的批量和产量(重量产量和摩尔产量)范围。c .混批批次(即商业批次)。(4)生产过程描述：描述生产过程，包括原料、溶剂、催化剂和试剂的数量，反映典型批次的商业生产、关键步骤的识别、过程控制、设备和操作条件(如温度、压力、酸碱度和时间

13、)。有必要给出合成车间和清洁车间的设备流程图。(5)请说明包装和标签程序。(6)请列出关键工艺参数/步骤及其控制范围。有必要解释选择它作为关键工艺参数/步骤的原因及其规定控制范围的合理性。(7)请列出过程的中间控制。(8)如果有两条或多条工艺路线，另一条工艺应与主工艺一样详细说明和解释。(9)请描述再加工步骤(同一工序的返工和不同工序的返工)。有必要证明后处理步骤是合理的(即需要验证)。(10)请指定关键中间体。还对这些关键中间体的质量指标进行了详细说明。给出了关键中间体的分析方法(结合质量指标)。11.质量一(3)除药典规定的指标外，还应包括：a .总杂质指数b .已知单一杂质指数(根据10

14、批以上数据计算)c .未知单一杂质指数，最大未知单一杂质必须 0.1% d .残留溶剂指数。溶剂包括生产中使用的溶剂、用作反应物的有机溶剂和原材料(尤其是原材料中的残留溶剂)。每个残留溶剂指数分别基于10批以上的数据进行计算。e .粒度(包括未粉碎的产品；和规定粒度产品)的堆密度(包括未粉碎的产品)；和具有特定粒度的产品)(4)所有杂质和潜在杂质的结构式。(5)杂质检测方法验证方案及报告、含量检测方法验证方案及报告、残留溶剂检测方法验证方案及报告(6)用于稳定性研究样品检测的杂质(高效液相色谱)和含量(高效液相色谱)检测方法的特异性验证(通过二极管阵列仪器进行峰纯度验证)。从而确定高效液相色谱

15、法能够显示产品的稳定性。这需要与产品的强制降解测试(即破坏性测试)结合进行。(7)连续批号的成品检验报告三份。(8)请说明每项成品质量指标的依据、原因和合理性。12.材料控制a(1)所有原材料(包括原材料、起始材料、试剂、溶剂和催化剂)的清单，包括材料名称、材料代码(根据材料编码系统的SOP)和每种材料的合格原材料供应商。(2)分别提供所有原材料的质量指标(3)分别提供所有原料的分析方法(4)提供所有原材料的测试报告副本。(5)请说明关键材料指标的合理性13.材料控制b(1)请提供所有包装材料(内包装材料和外包装材料)的清单，包括每种材料的材料名称、材料代码(根据材料编码系统的SOP)和合格的材料供应商。(2)所有包装材料的质量指标(3)所有包装材料的试验方法(4)所有包装材料的一份测试报告。(5)内包装材料的红外光谱图一份，描述为低密度聚乙烯或高密度聚乙烯。(6)接触产品的包装材料为食品级证书或说明。15.材料控制(1)关键中间体清单(包括使用的回收溶剂)(2)各关键中间体的质量指标(3)每种关键中间体的分析方法(4)每个关键中间体的测试报告副本16.关键中间控制(1)该列表指出关键中间步骤、每个步骤的参数或质量指标范围以及相应的检测/化验方法。(2)规定这些关键中间步骤的合理性(