第15章-抗帕金森病药(1).ppt

1、Chapter17AntiparkinsonianDrugs第十七章抗帕金森病药,TAISHANmedicaluniversityzhangfeng,帕金森病（Parkinsonsdisease,PD;震颤麻痹症）阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD）亨廷顿病（Huntingtondisease,HD）肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateralsclerosis,ALS）,中枢神经系统退行性疾病,一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生疾病的总称。,.PD概念、发病机制及治疗思路,帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)又称震颤麻痹（paralys

2、isagitants）是一种表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。,典型症状：静止震颤(restingtremor)、肌肉强直(rigidity)、运动迟缓(bradykinesia)和共济失调(ataxia)。分类：-原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。-继发性（帕金森综合征）：脑炎、脑动脉硬化、化学药物中毒（抗精神病药、CO、Mn2+等）所致。,病变部位及发病机制：多巴胺学说基底神经节:黑质纹状体DA能神经元变性坏死,图17-1黑质-纹状体多巴胺能神经通路,根据以上发病机制，提出PD治疗思路增强中枢DA神经功能阻断中枢胆碱受

3、体除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。,病因：氧化应激学说氧化应激时，DA氧化代谢过程产生大量H2O2和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+催化下生成O2-和OH自由基，使DA神经细胞膜脂质过氧化，导致神经元变性坏死。,新的治疗思路-抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展！,DA,【Effectsandclinicaluses】1.

4、AntiparkinsonianlessL-dopa(about1%)thatcanenterbrainisdecarboxylated（脱羧基）intheCNStodopamine,whereitactivatesD2-receptorstoattenuate（削弱）thesymptomsofParkinsonism.TherestL-dopaismetabolizedtodopamineintheperipheryandcausesideeffects.2.Hepaticcoma,.拟多巴胺类药物(Quasi-Dopaminedrugs),一、DA的前体药-L-Dopa（左旋多巴）,【Si

5、deeffects】1.Gastrointestinalreactionsisusuallyseen,pepticulcerpatientsbecarefortouseit.Treat:D2受体阻断药（多潘立酮domperidone,吗丁林）2.Cardiovascularreactions:Posturalhypotension,arrhythmiacanbeseen.3.Ental（内的，中央的）disorders:Insomnia,anxietyTreat:氯氮平clozapine4.Involuntary（不自主的）abnormalmovementand“On-off”phenomen

6、on（开-关现象）,【Drugsintroaction】1.VitB6isthecoenzyme（辅酶）ofdecarboxylaseandenhancestheextracerebralmetabolismofL-dopa,thenincreasessideeffectsofdopamine.2.TherapywithinhibitorsofperipheraldecarboxylasesuchasCarbidopa（卡比多巴，又称-甲基多巴肼）andBenserazide（苄丝肼）canincreasestheeffectsoflevodopa.3.利舍平及抗精神病药如吩噻嗪类和丁酰苯类，

7、可导致药源性PD；抗抑郁药可引起体位性低血压。,二、L-DOPA增效药,卡比多巴苄丝肼司来吉兰托卡朋安托卡朋,疗效.不良反应,与维生素E联合DATATOP方案,三、DA受体激动药,四、促DA释放药,溴隐亭、利修来得培高利特罗匹尼克、普拉克索去水吗啡,金刚烷胺促进L-DOPA进入中枢DA合成、释放；DA再摄取增强DA功能,Benzhexol（苯海索，又称安坦Artane）,1.Centralanticholinergic2.UsedtotreatmildParkinsonismpatients.3.TakedasadjunctivedrugofL-dopatherapyorpatientswho

8、cannotsustainL-dopatherapy.4.EffectiveinParkinsonismproducedbyantipsychotic（抗精神病）Drugs.,.抗胆碱药(Centralanticholinergicdrugs),阿尔茨海默病（AD）,属老年痴呆症（约占70%）表现：认知障碍和记忆力损害（与年龄高度相关）病理特征：大脑（海马）萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和N元纤维缠结等。-淀粉样蛋白（A）沉积导致N元退变；Tau蛋白过度磷酸化导致N元纤维缠结等假说。目前认为：中枢ACh能N兴奋传递障碍、N元数目减少、ACh-R变性等药物：增强中枢ACh能N功能-AChE药

9、、M-R激动药研发药物：-分泌酶抑制药、A疫苗、NSAIDs、氧自由基清除剂、雌激素等。,他克林,一、AChE抑制药,该药为第一代可逆性AChE药，脂溶性高，极易透过血脑屏障；主要在肝脏代谢灭活，t1/2约2-4h；多与卵磷脂合用，可延缓病程6-12月，提高患者的认知能力和自理能力；肝毒性常见。,多奈哌齐（donepezil）Rivastigmine加兰他敏(galanthamine)石杉碱甲(huperzine)美曲磷脂(netrifonate),占诺美林(xanomeline)Sabcomedine,二、M-R激动药,一种常染色体显性遗传性疾病,以舞蹈样不自主动作和进行性智能衰退为特征,通常在中年(3550岁)发病.无特效药物，氯丙嗪、氟哌啶醇、利舍平等有一定疗效。,亨廷顿病（HD）,是一种青壮年时期的中枢神经系统脱髓鞘疾病。与遗传、病毒感染、免疫反应、环境因素等有关。症状：肌肉无力、肌肉挛缩、肌束颤动、肌萎缩；腱反射亢进