继发性甲旁亢治疗进展PPT演示课件.ppt

1、,活性维生素D在继发性甲状旁腺功能亢进中的应用,继发甲旁亢的流行病学继发性甲状旁腺功能亢进机制继发性甲旁亢的药物治疗,主要内容,随CKD分期升高继发性甲旁亢患病率逐渐升高,1800例CKD3-5期非透析患者横断面研究,当GFR低于30ml/min/1.73m2有60%的患者iPTH水平升高。,KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8,随CKD分期升高继发性甲旁亢患病率逐渐升高,LevinA.etal.CJAN,2009,4:1508-1514,我国继发性甲旁亢达标率不理想,各国PTH600pg/ml的比例,我国继发性甲旁亢达标率不理想,%ofPatientsAchievingT

2、arget,KimJ,etal.JASN.2003;14:269A.KongX,etal.BMCNephrology.2012;13:116.,继发性甲旁亢增加患者死亡风险,该研究是一项回顾性队列研究，纳入了66644例伴或不伴SHPT的CKD患者，评估每年健康费用、疾病进展与透析或死亡的相关指数。历史队列分析中，不伴SHPT的CKD患者为65352例，伴SHPT的CKD患者为667例；配对队列分析中，不伴SHPT的CKD患者为2422例，伴SHPT的CKD患者为645例,SchumockGT,etal.CurrMedResOpin.2008:3037-48.,继发性甲旁亢增加患者死亡风险,C

3、ORESStudy:16173名血透患者，2000.1-2004.6，iPTH大于500pg/ml有着高的全因和心血管死亡率,KidneyInt.2007Jan;71(1):31-8,触发SHPT的始动环节,WetmoreJB,etal.NatClinPractNephrol.2009:24-33.,CKD时肾脏排磷的减少，血磷升高，导致了FGF23的分泌增加，减少肾脏磷的重吸收，同时FGF23抑制1,25(OH)2D3生成，减少肠道磷的吸收，由于肠道钙吸收的减少，刺激PTH分泌增加。此时1,25(OH)2D3生成减少为适应性反应，而血磷的升高是继发性旁亢的触发因素,CaSR及VDR在SHPT

4、进展中的作用,研究发现，CRF时，甲状旁腺细胞表达CaSR及VDR明显减少与甲状旁腺细胞的增殖和甲状旁腺的增生密切相关。,相比正常的甲状旁腺组织，增生的甲状旁腺细胞表达CaSR及VDR明显减少，且结节状增生者较弥漫性增生者更明显。,CaRinSHPT,FukudaN,etal.JClinInvest1993,92:14361443.GogusevJ,etal.KidneyInt1997,51:328336.YanoS,etal.KidneyInt,2000,58:19801986.,CaR及VDRinSHPT,CaSR及VDR在SHPT进展中的作用,GoodmanWG,etal.KidneyI

5、nt.2008Aug;74(3):276-88,继发性甲旁亢的发病机制,生理状态,CRF状态,CunninghamJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2011:913-21.,继发性甲旁亢治疗基于对发病机制认识,控制高血磷：磷是使动因素上调VDR：活性维生素D上调钙敏感受体：纠正低钙钙敏感受体激动剂上调klothoFGFR?,CKD3-5期非透析患者继发性甲旁亢治疗目标值,血磷：建议维持在正常值（0.87-1.45mmol/L）范围血钙：建议维持在正常值（2.1-2.5mmol/L）范围。iPTH：CKD3-5期非透析患者最佳iPTH水平不清楚PTH轻度升高甚至正常偏高的范围与其

6、全因死亡和/或心血管死亡的风险增加相关,提示应早期监测并动态观察iPTH水平,重视iPTH轻度升高的临床意义。,限制磷饮食：血磷升高开始限制磷摄入800-1000mg/d饮食限制磷对FGF23的影响不清楚？磷结合剂：2-4月饮食限制磷无效的时候给以磷结合剂含钙的磷结合剂：血钙低或钙正常监测血钙和尿钙非含钙磷结合剂：血钙升高或钙正常，合用活性维生素D是否给PTH升高，血磷正常患者可以给以磷结合剂存在争议观察指标？FGF-23能否作为降磷的指标目前没有临床研究证据,CKD3-4期患者继发性甲旁亢的治疗,防治磷正平衡和控制高磷血症,补充维生素D不足和应用活性维生素D补充维生素D不足：如果25OH维生

7、素D30ng/ml，可以给以2000U/d或50000U/w维持每天100个国际单位维生素D提高25(OH)D0.7ng/mL监测钙磷水平，钙磷升高停用维生素D纠正维生素D缺乏，血磷控制，PTH水平仍高，使用小剂量活性维生素D及类似物，停用天然维生素D,CKD3-5期非透析患者继发性甲旁亢的治疗,BlockGA,etalJAmSocNephrol.2012;23(8):1407.,度骨化醇,氟骨化醇,骨化三醇及其类似物,活性维生素D及类似物能有效降低iPTH,队列研究（1418名非透析CKD患者，平均随访1.9年）结果：骨化三醇组iPTH下降明显优于对照组,281名CKD2-4期患者随机、安慰

8、剂对照、双盲研究帕立骨化醇(1ug/2ug)治疗24w,帕立骨化能有效降低iPTH,帕里骨化醇有效降低CKD非透析患者iPTH水平,帕里骨化醇能有效降低iPTH,荟萃分析，9个RCT研究,共1093名透析前期患者结果：帕立骨化醇能有效降低iPTH。,前瞻性随访观察（1418名非透析CKD患者，平均随访1.9年）,活性维生素D改善非透析CKD患者预后,CKD3-5期非透析患者，建议如果iPTH水平超过正常上限，首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏。在积极控制可调节因素如高血磷，低血钙和维生素D缺乏的基础上，如果iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用骨化三醇或维生素D类似物治

9、疗小剂量活性维生素D：骨化三醇0.25-0.5ug/d,CKD3-5期非透析患者活性维生素D使用时机与剂量,中华肾脏病学会CKD-MBD诊疗指导意见,西拉卡塞不推荐在CKD非透析患者使用,对非透析CKD患者使用西那卡塞研究结果并不完全一致。对CKD4-5期患者的一项研究提示（前瞻性，26例，非RCT），西那卡塞有效治疗SHPT，中等剂量不会引起低钙血症。对404例CKD3-4期患者的多中心随即双盲安慰剂对照研究（III期临床试验）提示：虽然西那卡塞可降低iPTH，但更容易出现低钙（8.4mg/dl）无充分证据推荐西那卡塞CKD非透析患者,CKD5D期继发性甲旁亢治疗,控制血磷合理使用活性维生素

10、D钙敏感受体激动剂（西拉卡塞）活性维生素D与钙敏感受体激动剂联合使用,CKD5期透析患者继发性甲旁亢治疗目标值,血磷：建议维持在正常值（1.13-1.78mmol/L）范围血钙：建议维持在正常值（2.1-2.5mmol/L）范围。iPTH：建议CKD5D期患者iPTH水平应维持于正常值上限2-9倍,中华肾脏病学会CKD-MBD诊疗指导,活性维生素D能有效降低CKD5DiPTH水平,1999-2004年7731名HD患者平均随访37w,Calcitriol:n=3212Paricalcitol:n=2087Doxercalciferol:n=2432,荟萃分析：14个临床观察研究，194932名

11、CKD患者，包含HD者活性维生素D及类似物治疗能降低CKD患者全因死亡率,活性维生素D能改善患者预后,活性维生素D能改善CKD患者预后,荟萃分析结果：活性维生素D及类似物治疗能降低CKD患者心血管死亡率,CKD5D期患者，如果iPTH水平升高超过目标值，推荐使用活性维生素D及类似物治疗。如果iPTH在目标范围内快速的增加或者降低，应开始或调整活性维生素D治疗，以避免iPTH超出目标范围CKD5D期患者，在目标值范围内iPTH有明显上升趋势者，建议开始使用小剂量骨化三醇或其类似物，如果iPTH超过目标值上限，建议可使用较大剂量骨化三醇,CKD5D期活性维生素D使用时机与剂量,中华肾脏病学会CKD

12、-MBD诊疗指导,静脉骨化三醇更有效抑制PTH（1）,林善锬,等.上海医学.1999;22(9)518-21,多中心、随机、对照试验，64例血透伴SHPT患者分为轻、中、重度甲旁亢组。3组随机分为对照组和溉纯治疗组，分别给予2g、3g、4g骨化三醇口服或溉纯注射治疗，每周2次，持续12周。,P0.05,n=15,n=14,n=5,n=7,n=9,n=14,静脉骨化三醇钙磷水平影响小（1）,34例血液透析患者被随机分为口服骨化三醇组(18例)和溉纯组（16例），口服骨化三醇组患者每天口服0.5g骨化三醇，溉纯组每周接受3次溉纯静脉注射，每次1g，持续治疗6个月,离子钙单位采用中华医学会肾脏病学分

13、会CKD-MBD诊治指导中的0.25转换系数从mmol/L转换为mg/dL；NS=无显著差异BorazanA,etal.JIntMedRes.2003;31(6):489-96,静脉骨化三醇对患者血清钙磷水平影响小,NS,NS,iPTH(pg/mL),钙磷水平(mg/dL),静脉骨化三醇对钙磷水平影响小（2）,与口服制剂比较，静脉骨化三醇：,高血钙症发生率低静脉骨化三醇不经胃肠道吸收，对肠道钙吸收的作用较弱,一项前瞻性、随机研究显示，与口服制剂相比，透析患者接受骨化三醇静脉制剂治疗4个月高钙血症的发生率仅为口服制剂的一半左右。,高钙血症发生率%,（160个采血点）,（160个采血点）,Bacc

14、hiniG,etal.Nephron.1997;77(3):267-72,静脉骨化三醇抑制甲状旁腺增生,SHPT早期阶段，长期口服骨化三醇治疗患者甲状旁腺总体积显著增大，而静脉骨化三醇治疗患者则无显著变化,一项前瞻性随机研究，60例伴轻度甲旁亢(iPTH水平在100300pg/mL)的血透患者随机接受骨化三醇口服（n=33）或静脉（n=27）治疗初始给药方案分别为：口服组0.25g,1次/天；静脉组0.5g,3次/周于血透结束时静脉给予，疗程12个月,TaniguchiM,etal.NephrolDialTransplant.2008;23(11)3662-9.,帕立骨化醇治疗患者iPTH水平

15、下降更快，更早达到治疗目标,11,SpragueSM,etal.KidneyInt.2003;63(4):1483-90,帕立骨化醇注射液（n=130）骨化三醇（n=133）,iPTH(pg/mL),时间(周),1000,800,600,400,200,0,0,32,16,8,4,12,20,24,28,本研究为一项随机双盲的国际多中心研究，共入组263例接受长期血液透析的终末期肾病患者，随机分入帕立骨化醇或骨化三醇治疗组，治疗时间1232周。,15周降低50%,23周降低50%,18周达到iPTH100300pg/mL治疗目标,P=0.025,未达到iPTH100300pg/mL治疗目标,1

16、2,LlachF,etal.AmJKidneyDis.2001;38(5Suppl5):S45-50,帕立骨化醇对骨化三醇治疗无效患者也有良好疗效,本研究为一项前瞻性开放标签研究，共入组37例对骨化三醇治疗应答不佳的终末期肾病患者。,SlatopolskyE,etal.KidneyInt.2002;62(4)1277-84,帕立骨化醇对肠道钙磷吸收的影响更小,正常大鼠模型,24h肠道钙吸收百分比%,24h肠道磷吸收百分比%,钙吸收,磷吸收,对照,骨化三醇,帕立骨化醇,度骨化醇,对照,骨化三醇,帕立骨化醇,度骨化醇,肠道钙磷吸收是正常大鼠的主要钙磷来源，给予10ng骨化三醇可显著增加24小时内的

17、肠道钙磷吸收水平。而10倍剂量的帕立骨化醇相比对照仍未显著上调肠道钙磷吸收，提示其在对肠道钙磷吸收方面的影响比骨化三醇和低10倍。,Nakaneetal.JSteroidBiochemMolBiol.2006;98:72-77.,帕立骨化醇对骨钙动员的影响更小,0.001,0.01,0.1,1,10,0,1,2,3,4,5,6,剂量(g/kg/日),血钙浓度相比对照的改变值(mg/dL),*P.0001,尿毒症大鼠模型,VDRA具有将骨钙动员入血的作用，这也可以导致血钙水平升高,帕立骨化醇在骨钙动员方面的作用至少比骨化三醇和度骨化醇低10倍,主动脉中的钙含量,vonKossa染色；黑色区域代表

18、钙化,帕立骨化醇的血管钙化风险更小,MizobuchiMetal.KidneyInt2007;72:70915,毫克/克组织湿重,正常对照,尿毒症大鼠,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,骨化三醇,度骨化醇,帕立骨化醇,非选择性VDRA治疗可导致显著的主动脉钙化,帕立骨化醇显著降低动脉钙化风险,尿毒症对照,骨化三醇0.04g/kg,度骨化醇0.16g/kg,帕立骨化醇0.16g/kg,与尿毒症大鼠相比p0.01与帕立骨化醇治疗组相比p0.01,JAmSocNephrol16:1115-1125,2005,0,5,10,15,20,25,30,35,40,帕立骨化醇骨化三醇,幸存率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,5,10,15,20,25,30,35,40,幸存率(%),换成骨化三醇,换成帕立骨化醇,3年生存率相对优势帕立骨化醇VS骨化三醇16%,2年幸存率：73%对比64%Logrankp=0.04,n=67,399,n=16,483,随访（月）,帕立骨化醇的长期生存获益,NephrolDialTransplant(2012)27:35883594,Kap