药品生产验证指南

1、药品生产验证指南第一个一般第一章验证的起源和意义第一节简介世界上第一个药品生产质量管理规范(gmp)于1962年在美国诞生。gmp的理论在随后的6年多里经过测试发展，在药品生产和质量保证方面的积极作用逐渐被各国政府接受。1969年世界卫生组织gmp的发表表明gmp的理论和实践从那时起从一个国家走向世界。此后的20多年里，许多国家的政府为了保护消费者的利益，提高本国药品在国际市场上的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国国情，分别进行自己的gmp。制定或修改了。我国于1988年3月17日发表了药品生产质量管理规范(之后为规范)，并于1992年发表了修订版。国家药品监督管理局成立后，从加

2、强药品生产及质量管理开始，1999年6月公布了修订的药品生产质量管理规范 (1998年修订)。在长期实践过程中，随着人们对药品生产和质量保证手段的认识逐渐加深，gmp的内容不断更新。从历史上看这种规范的各个版本，可以看出有两种倾向。一个是规范标准“国际化”，即国家的规范接近或取代国际规范的标准。二是“规范”向“根本”方向深化，验证概念的形成和发展是gmp向“根本”方向深化的值得关注的成果。本章的目的是介绍验证的定义和概念、验证的起源、验证的范围及其意义，即在药品生产和质量保证中的位置和作用。第二节验证的起源和一切事物一样，gmp的理论和实践必须遵循“形成、发展和持续改善”的规则。世界上第一个g

3、mp于1962年在先进工业国美国诞生。众所周知，验证是美国fda调查污染注入引起的冲击性药难事件后采取的重要措施。要理解验证的意义，有效地进行药物生产验证工作，最好简要回顾验证由来的历史。在20年代和60年代，由于注射污染，出现了多个败血症病例。从1970年到1976年发生了一系列败血症。1971年3月的第一周，美国7个州的8家医院出现了丁150例败血症。一周后，败血症病例激增到了350人。截至1971年3月27日，共有405起案件。欧文氏菌(erwimz spp)或enter obacter(enter-obacter cloacae)。1972年，英国德王堡医院因注射污染的葡萄糖，发生了6

4、例败血症死亡病例。据美国会计办公室33541976年透露，1965年7月1日至1975年11月10日期间，市场上撤回大容量注射(lvp)产品的事件超过600起，410名患者从1972年到1986年，15年内从市场撤出注入产品的案件达700多起，其中1973年为225起。持续的败血症病例和国民的强烈呼声强烈压迫了美国政府，fda成立了特别工作组，开始了对美国注射生产所的彻底调查。考虑到注入污染的原因比较复杂，该集团除了政府的药品监督官外，还邀请了微生物专家和工程师。他们首先在美国4个主要运输生产厂进行了调查，然后将调查范围扩大到所有注射工厂和少量注射生产工厂。调查的内容如下：水系：包括水源、水预

5、处理、净化水和注射水生产分配系统水系统、杀菌冷却水系统；工厂和空调净化系统；灭菌柜的设计、结构和运行管理；产品的最终杀菌；氮、压缩空气的生产、分配和使用；与产品质量相关的公用设备；仪器、工具和实验室管理；注射液生产和质量控制的全过程：调查经过了几年。调查结果显示，与败血症病例相关的批次不是企业不做无菌检查或违反医药规定的条款，而是将无菌检查不合格批号投放市场，而是考虑无菌检查本身的限制、设备或系统设计建设上的缺陷、生产过程中的各种偏差和问题等。fda在调查结果中明确表示，搬运产品的污染与工厂、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等多种因素有关，与活着的工艺有关。例如，在调查中，fda发现箱子灭

6、菌柜设计不合理。灭菌柜顶部安装的压力表和温度标记不能反映灭菌产品其他部分的实际温度。产品密封的完整性有缺陷，灭菌的产品在冷却阶段再次受到污染，管理不善，灭菌及灭菌的产品混淆，缺乏操作员所需的培训等。fda说，这些问题在“流程失控”企业投入生产运行时没有建立控制生产前过程的明确运营标准，或者在实际生产运行中缺少必要的监控，导致工序运行状态危及产品质量的偏差的情况下，企业还没有注意到，没有及时采取必要的纠正措施。fda在对败血症病例的调查分析中深切感受到了对产品的检查需要，但检查并不能保证药品的质量。从质量管理是系统工程的概念出发，fda当时认为，有必要建立“通过验证控制生产流程的运行标准，通过对

7、已验证状态的监控控制整个流程，确保质量，并制定新的文件来加强生产”进一步规范企业生产和质量管理实践的全过程控制。这是1976年6月1日发布的gmp程序(草案)，将验证首次载人gmp历史的文件格式。验证已证明将gmp实施水平提高到了一个新的水平，因此专家们将这一领域视为gmp发展史上的一个新的里程碑。第3节术语，缩写每个国家的gmp开发不平衡、验证时，来自更广泛的专业领域和制药、食品等不同领域的工程技术人员经常根据自己的经验说明相同概念的内容，从而验证在一定时间内术语的使用是否混乱。例如，有些人是指灭菌装置的一般确认，这意味着对灭菌装置性能的一般确认，还不包括工艺条件，实际生产中使用的工艺条件一

8、般按程序说明，如115、35毫升，这种程序必须在设备和工艺要求相结合的条件下进行验证。这种情况不利于同事之间的交流。本章为使读者容易理解与验证相关的某些名词的含义，我们在whogmp 1992、美国cgmp、制药工艺验证等资料中收集了一些常见但容易混淆的术语，并简要说明了它们的含义。(1)在线自动质量保证检查设备，如自动质量保证检查设备/标签条形码系统、计量自动检查系统等。(2)生物/生物负载子物质及其中间物中存在的微生物(杂菌或标准中指明的菌株)的类型和数量。对于非无菌产品，如果细菌检查结果(杂菌或标准中指明的菌株)不超过标准，就不需要将生物负荷视为污染判定。在无菌产品中，生物负荷被分类为污

9、染细菌。生物负荷检查包括全面军需(污染水平)和污染细菌耐热性检查。(3)业务规划控制系统(bpcs)/业务规划和控制系统。(4)挑战测试/挑战测试/挑战测试旨在确定流程或系统的组件，例如在设备、设定的苛刻条件下满足一定质量要求的测试。在干热灭菌程序验证中，人工将一定数量的内毒素放在正在灭菌的玻璃瓶中，按照规定的程序杀菌，然后检查内毒素的残留物，确保灭菌程序确实符合规定的要求。另外，为了验证无菌过滤器的除菌能力，是否能用1平方厘米的滤膜过滤107个有缺陷的假单胞菌，作为技术要求，经常进行细菌液过滤试验。(5) cip/在线清理清除安装中的翻译，通常是指在最初安装的位置进行清理，无需拆卸和移动系统

10、或大型设备的条件。(6)认证/qualification(认证/qualification)通常是指安装特定机器设备/设施后检查并运行，或执行某个工序符合设计要求并允许使用的证明文件。(7)并发验证/同步验证是在流程运行时运行的验证。也就是说，从流程的实际运行中获取的数据将用作验证文件的基础，以证明流程满足预期要求。(8)设计qualification (dq)/设计确认通常表示对项目设计方案的初步审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、生产过程适用性审查和供应商选择。设计确认通常被视为项目和验证的关键因素，因为设计错误会导致项目先天缺陷。(9)边缘故障/不合格限制表示流程运行参数的特定控制

11、限制，如果流程运行超出了此控制限制，则产品将处于无法控制状态，变为无效产品。(10)良好工程实践(gep)/工程设计规范。(11)hvac/空调净化系统译自heating ventilation and air conditioning。洁净厂房设计规范称为净化空调系统。(12)安装验证(1q)/安装验证主要是指安装系统设备后执行的各种系统检查和技术数据的文档记录操作。(13)laboratory information management system(lims)/实验室信息管理系统。(14)物料需求计划(mrp)/物料需求计划系统。(15)运行各种执行试验和文档记录活动，以证明操作资格/

12、设备或系统满足设置要求。(16)未指定结果/检查不合格结果表明检查不符合注册标准或药典标准的结果。检查中出现这种情况，要书面详细调查处理，不能以重复抽样复检的简单形式放过实际存在的质量问题。(17)如果performance qualification (pq)/性能经测试证实设备或系统已达到设计性能，则可能意味着在生产流程中进行模拟生产测试。(18)piping instrument diagrams(pids)/管线公制图表。(19)聚alpha olefin(pao)/聚alpha烯烃是高效过滤器泄漏的新材料。(20)流程流图形/流程图。(21)产品验证/产品验证是指在特定监控条件下进行

13、测试生产。在试生产过程中，通常在正式投入生产的时候，为了牢牢控制生产过程，还需要对半成品及环境监测(必要时)的样品等更多的样品，并对试验获得的产品进行必要的稳定性测试。(22)process validation/process validation也可以翻译为流程验证，通常是指与产品加工相关的流程的验证。(23)prospective validation/pre-validation是指根据计划的验证方案进行的流程、过程、系统、设备或资源等验证。(24)retrospective validation/recovery验证是指根据历史数据的统计分析验证正式生产工艺条件的适用性的验证。(25

14、)revalidation/revalidation/reverity是对流程、流程、系统、设备或材料的验证，以确保在使用阶段之后执行，并且验证的状态没有漂移。核心过程经常需要定期重新验证。(26)具有系统、数据处理(sap)/应用产品和产品数据处理系统物料管理、产品成本会计和需求管理功能的计算机管理系统。(27)sip/在线消毒in place的翻译通常是指在原始安装位置没有系统或设备拆卸和移动条件的蒸汽灭菌。用环氧乙烷灭菌冻干室也是在线杀菌。(28)turnover packages/验证文档集是验证一般计划、验证计划、验证方案拟定和验证实施过程中收集的各种验证数据类文件的通用术语。(29

15、)实用程序流diagrams (ufds)/公共介质流图。(30)使用者需求规格(urs)/使用者需求标准或使用者技术需求。(31)验证协议/验证方案是描述如何确定验证和验证资格标准的书面程序。例如，生产工序的验证必须说明使用的设备、主要流程参数或执行参数的范围、产品的特性、抽样计划、需要收集的数据、验证测试的数量以及验证结果可接受的标准。与生产记录的安排一样，验证方案通常由三部分组成。一个说明命令、检查、校准和测试的具体内容，另一个说明设置标准，即检验和实验应满足哪些要求。第三，检验和实验要记录的内容、结果和评价意见。(32)项目验证计划(也称为验证主计划/验证主计划验证主计划)是项目项目的

16、整体验证计划的概览。验证主计划通常包括项目概述、验证的范围、符合的法规标准、已验证的工厂设施、系统、生产流程、已验证的组织、已验证的标准验证、文档要求验证和典型的进展计划验证。(33)验证计划验证总计划应将整个项目分为空调净化系统、制药用水系统、准备系统、充电系统、灭菌、包装等多个系统，并根据其特点编写验证计划和验证程序。验证计划根据验证主计划制定，每个系统都制定验证计划，这是验证主计划的具体化和扩展。(34)validation report/validation报告是对验证方案和验证尝试完成后的结果、缺少项、发生的偏差等进行审核、审核和评估的文档。(35)worst case/最坏的情况是流程和产品失败的概率比流程正常运行的概率高，并且可能发生在正常运行的情况下。如果注射用水系统中的多个使用点同时使用大量水，则系统的压力