单基因遗传病 2

1、单基因病遗传病,第一节 常染色体显性遗传,常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance AD）: 一种遗传性状或遗传病有关的基因位于 常染色体上，其性质是显性的，这种遗 传方式称为常染色体显性遗传。,重 点,单基因病的概念 系谱常用符号 各种单基因病的系谱特征 AD各种类型的特征 单基因病发病风险的估计,一、常见的婚配型:,二、染色体显性遗传病的系谱特点:,1患者的双亲中常常有一方是患者。双亲无病时， 子女一，只有在基因突变的情况下才能看到子 代患病的个别病例。 2男女的患病机会均等。 3患者子代中1/2患病.患者同胞中，约有1/2患病； 4连续传递。,Aa

2、aa,常染色体显性遗传病的类型,延迟显性遗传 从性显性遗传,完全显性遗传,半显性遗传,共显性遗传,不规则显性遗传,三、染色体显性遗传病的类型：,（一）完全显性 杂合子的表现型(Aa)与显性纯合子(AA)患者表现型相同，称为完全显性（complete dominance）。,并指I型（syndactyly type I）,杂合体（Aa）表型介于纯合体显性（AA）与纯合体隐性(aa)之间。这种性状的遗传方式称为不完全显性遗传（incomplete dominant inheritance）或半显性遗传。,（二）不完全显性,例如：软骨发育不全（achondroplasia，ACH)（MIM10080

3、0）,（三）共显性,一对等位基因在杂合体中，两个基因的作用都表达出来，不存在隐性状态，这种遗传方式就称为共显性遗传（codominance inheritance）。 如：ABO血型（ABO blood group）（MIM110300） 复等位基因（multiple alleles）是指在一个群体，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个。,（四）不规则显性,杂合子（Aa）在不同的条件下，可以表现为相应的性状，也可不表达，这种显性性状的传递的不规则称为不规则显性（irregular dominance）。 外显率是指在一个群体中有致病基因的个体

4、中，表现出相应病理表型人数的百分率。如果是100%，称为完全外显率，低于100的称为不完全外显率，那些未外显的个体称为顿挫型（forme fruste）。 表现度是指一种致病基因的表达程度。,多指（polydactyly postaxial)(MIM 174200) 13q31-q34,Marfan 综合征(Marfan syndrome)(MIM 134797),杂合子的在生命的早期，致病基因并不表达，达到一定年龄以后才表达出来，称为延迟显性(delayed dominance) 。 如:慢性进行性舞蹈病（Huntingtons chorea）(MIM 143100),（五）延迟显性,本病常

5、于30-40岁发病,患者有大脑基底神经节变性，主要损害在尾状核、壳核和额叶。患者有进行性不自主的舞蹈样动作，长累及躯干和四肢肌肉，以下肢最常见。随病情加重，出现精神症状，并有智能衰退，最终成为痴呆。,基因( IT15 )定位于4p16.3。 遗传印记 动态突变 基因编码区 (CAG)n 9 34次，平均 20 次 37100次，平均 46 次,患者致病基因若由父亲遗传，患者在20岁以前发病，且病情严重早现。 患者致病基因由母亲遗传，患者发病年龄多在40-50岁，且病情轻。,脊髓小脑共济失调I型 (spinocerebellar ataxia type I )(MIM 164400),本病多在3

6、0-40岁发病，患者步态不稳、行走困难、上肢动作笨拙、语言不清、吞噬困难，摇头和舞蹈样动作。 致病基因（SCA1）定位于6p23，产物称为共济失调蛋白。 遗传印记 动态突变 (CAG)n 正常人 25 39 次， 患者 5158 次。,(六) 从性遗传,杂合子（Aa），受性别影响而男女性分布比例或表现程度上的差别，这种遗传方式称为从性遗传（sex-influenced inheritance）,如:遗传性早秃（hereditary alopecia）(MIM109200),第二节 常染色体隐性遗传,基因位于122号常染色体上，控制隐性性状的遗传称为常染色体隐性遗传（autosomal rece

7、ssive inheritance，AR）,一、常见的婚配型,二、常染色体隐性遗传病的系谱特点,1患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者。 2患者同胞中约有1/4患病，而且男女患病机会均等， 患者的表型正常的同胞有2/3的可能为携带者。 3患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传 递，往往是散发的。 4近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高， 而且发病率愈低，这种倾向愈明显。,三、常染色体隐性遗传病举例,（一）罕见AR举例： 1、 白化病 (albinism type I) (MIM 203100) 1/20000,本病为一种遗传性代谢病，患者皮肤呈白色或浅红色、毛发银白或淡黄，虹膜及

8、瞳孔淡红并羞明。皮肤不耐日晒，易生日光性皮炎。并可发生基底细胞癌。致病基因（OCA1）已定位于11q14-q21，有5个外显子已发现其多种突变。,2、苯丙酮尿症型（phenylketonuria，PKUI）（MIM261600） 本病为一种遗传性代谢病，发病率1/16500，患者出生时正常，毛发淡黄，皮肤白，虹膜黄色，尿有鼠味或霉臭味。3-4个月后，出现智力发育障碍，肌张力高，常有痉挛发作，行走时不稳。本病基本缺陷是苯丙氨酸代谢异常。PAH基因已定位于12q24.1，长约85KB，有13 个外显子。我国常见突变为第7外显子，华北常见突变为第12外显子，华南常见突变为第4外显子。,本病的缺陷是苯

9、丙氨酸代谢异常。 蛋白质 苯丙氨酸苯丙酮酸 苯丙氨酸羟化酶+OH 酪氨酸 对羟苯丙氨酸 酪氨酸酶 多巴 尿黑酸 多巴酮 乙酰乙酸 黑色素 二氧化碳、水,苯乳酸 苯乙酸,（二）常见AR举例： 1、先天聋哑型（MIM220700） 6个亚型：内耳完全未发育 耳蜗只形成一个弓形管 膜迷路发育不良 耳蜗和球囊发育不良 中耳发育异常 小耳、外耳道闭锁 68% 为AR 35 个基因座位 16% 为携带者 2、严重幼年近视（MIM255500） 发病率：1/100 携带者：18%,垂体性株儒,进行性肌营养不良(肩带型),肝豆状核变性,四、近亲婚配及AR遗传计算,近亲（close relative): 是指3

10、-4代内有共同祖先的个体。 亲缘系数(coefficient of relationship）:指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。 一级亲属（first degree relatives） 1/2； 二级亲属（Second degree relatives）1/4； 三级亲属(third degree relatives) 1/8,兄妹之间基因 a(来自父亲)相同的几率为 1/2 1/2 1/4,a,a,a,1/2,1/2,同样，基因 a (来自母亲)相同的几率同样为 1/2 1/2 1/4,兄妹之间某一基因相同的几率为 1/4 1/4 1/2,近亲结婚明显提高AR病

11、的发病风险,若群体发病率为1/10000 携带者频率为1/50 携带者频率的计算=2群体发病率,III1与III2近亲婚配子女患病风险1/501/8 1/4=1/1600 III1或III2随机婚配子女患病风险1/501/501/4=1/10000,常染色体隐性遗传计算,II2、II4为携带者的机率分别是2/3 III1、III2为携带者的机率分别是2/31/2=1/3 III1III2婚配所生子女的发病风险为： 1/31/3 1/4=1/36,因为III1发病 III2为携带者的机率是2/3 II2为致病基因肯定携带者 II4是II2的一级亲属携带者的机率1/2 III3携带者的机率1/21

12、/2=1/4 III2III3 2/31/41/4=1/24,因为IV1发病 III2为致病基因肯定携带者 III3是III2的一级亲属携带者的机率1/2 III3是III4的舅表兄妹三级亲属携带者的机率1/8 III3III4婚配所生子女的发病风险为 1/21/81/4=1/64,因为II6发病 II2为致病基因肯定携带者 III1、III2是携带者的机率分别是1/2 1/2 =1/4 III1III2婚配所生子女的发病风险为 1/41/41/4=1/64,第三节 X连锁遗传病,X-连锁遗传（X-linked inheritance）致病基因位于X染色体上，在上下代随着X染色体而传递的遗传方

13、式。 交叉遗传（criss-cross inheritance） ：在X连锁遗传中，男性的致病基因来至于母亲，将来只传给女儿，不存在从男性到男性的传递。 半合子(hemizygote)是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的,只有一个。,(一) 常见的婚配型,1、XAXa XAY 2、 XAXa XaY,、X连锁隐性遗传 一种病的致病基因位于X染色体上，杂合时并不发病称为X连锁隐性遗传（Xlinked recessive inheritance ,XR）。,（二） X连锁隐性遗传病的系谱特点,1、男性患者过远多于女性患者，系谱中的病人几乎都是男性； 2、双亲无病，儿子有1/2风险患病,女

14、儿则无,表明致病基因来 自携带者母亲； 3、由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥中常 见到患者，偶见外祖父发病，在此情况下，男患者的舅父 一般正常； 4、由于男患者的子女都是正常的，所以代与代间可见明显的 不连续（隔代遗传）。,如：1、假肥大型肌营养不良征（pseudohypertrophic muscular dystrophy) (MIM 310200) (DMD) (BMD) Xp21-p21.3,DMD多在5-6岁开始发病，表现为双侧下肢无力,走路时呈鸭形步态，上楼梯困难。患儿从从卧位到站位表现Grower征，多数患儿有腓肠肌肥大（脂肪组织浸润），患儿到12岁前即下肢瘫痪，2

15、0岁前死于呼吸及心力衰竭。 BMD发病较晚，可在20岁左右发病，临床表现与DMD相似，但病程缓慢，往往可生育后代并活到高龄。,DMD患儿从卧位到站位的Gower征,Duchenne (DMD) MIM 310200,Becker (BMD) MIM 300376,DMD在我国发生率约为1/3500，BMD约为1/30000。致病基因定位于Xp21.1-p21.3。为人类最大的基因。长约2300kb。75个外显子。其产物由3685个氨基酸构成-抗萎缩蛋白。与细胞膜上的Ca离子通道蛋白ATP酶相结合，调节细胞内的Ca离子浓度。 由于DMD基因突变，抗萎缩蛋白缺陷，使肌细胞膜Ca离子通道活性增高，

16、Ca离子浓度升高，肌肉中蛋白质降解加速而发病。 DMD的突变多为1或几个外显子的缺失，导致移码或读码终止，不能合成正常的抗萎缩蛋白。 BMD的突变只导致小的缺失，抗萎缩蛋白的量只有正常的73%。,甲型血友病,本病患者自幼在轻微外伤后出血不止,皮肤出血形成皮下血肿,关节、肌肉出血累及膝、踝时可导致跛行。此病是血浆中凝血因子缺乏而致凝血功能缺陷。致病基因（F8c）定位于Xq28，长约186kb，有26个外显子。突变中以倒位和缺失最常见。点突变也不少。,2、鱼鳞病,二、X连锁显性遗传,(一) 常见的婚配型,1、XAXaXaY 2、XAXAXAY,一种病的致病基因位于X染色体上，杂合时发病称为X连锁显

17、性遗传（Xlinked dominant inheritance ,XD）。,（二） X连锁显性遗传病的系谱特点,1、女性患者多于男性，女性患者病情较轻； 2、患者双亲之一必定是患者；双亲无病，患者来源于新生 的突变。 3、女患者的子女各有1/2发病；男患者的女儿全部发病， 儿子全部正常； 4、连续遗传。,如：抗维生素D佝偻病（vitamin D resistant rickets) (MIM 307800) Xp22,本病为低磷酸盐血，血清磷下降50%，男女患者均如此男患严重，下肢常出现畸形。女患骨骼异常多不严重。新生儿期既有低磷酸盐血，用大剂量维生素D不能纠正。 致病基因（HPDR）已定位

18、于Xp22。,抗维生素D佝偻病(MIM 307800),X连锁显性遗传病,遗传性肾炎（herediary nephritis）（MIM301050） 本病在儿童期即可发病，男患比女患发病早且病情严重，女外显率85%。症状类似于慢性肾小球肾炎。 本病的缺陷为肾小球基底膜结构缺陷，其型胶原异常。致病基因（COL4A5）已定位于Xq22。,第四节 Y连锁遗传病,一种遗传性状的基因位于Y染色体上，它必将随Y染色体的行动而传递，由男性向男性传递，这种遗传方式就称为Y连锁遗传（Y-linked inheritance,YL）。又称为全男性遗传（holandric inheritance） 如：外耳道多毛症

19、,多毛耳(MIM 425500),Y连锁遗传病,例1：睾丸决定因子（TDF）（MIM480000） 决定未分化性腺发育成成睾丸 例2：无精子因子（AZF）（MIM415000） 控制精子的发生。,第五节 遗传异质性,几种基因型都可能表现为同一表型。这种表型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性（genetic heterogeneity）。 如:先天性夜盲征,原发性癫痫,例如：先天性聋哑是一个较常见的两对基因相互作用的例子。,（1）聋哑双亲生育的子女可以是全部聋哑或全部正常 DDeeDDeeDDee 全部聋哑 ddEEddEEddEE 全部聋哑 DDeeddEEDdEe 全部正常,（2）不同家系

20、的聋哑双亲生育正常听觉子代相互结婚，有较高机会出现聋哑儿女,DdEe DdEe,9/16 D_E_正常,3/16 D_ee 聋哑,3/16 dd E_ 聋哑,1/16 dd ee 聋哑,即正常听觉占9/16,聋哑占7/16,第六节 两种单基因性状或疾病的遗传,一、两种单基因性状的独立传递 两种单基因病的致病基因分别位于不同对染色体上，在临床上，一个家系中如果出现两种单基因病患者，在大多数情况下，其遗传方式受孟德尔自由组合律制约。,如：丈夫并指（并指基因符号A.a ），妻子正常生育一个白化病（白化病基因符号B.b ）的儿子他们要求再生一孩子，试问后代子女发病风险如何？,父亲并指 母亲正常 AaB

21、b aaBb,AaBB aaBB AbBb aaBB 并指 正常 并指 正常 AaBb aaBb Aabb aabb 并指 正常 并指白化 白化病,3/8正常；3/8并指；1/8并指白化；1/8白化病,两种单基因病基因位于同一染色体上 ，这两种致病基因将表现为连锁遗传，其遗传方式受连锁与交换律制约。,二、两种单基因性状的联合传递,如，红绿色盲与甲型血友病的基因都是在X染色体上，假定基因间交换率是10。 如果父亲是红绿色盲（红绿色盲基因符号B.b），母亲正常，已生出一个女儿红绿色盲，一个儿子是甲型血友病（血友病基因符号H.h），试问他们以后所生的孩子中，这两种遗传病的发病风险如何？能生出正常的后

22、代吗？,母亲正常 父亲红绿色盲,二、遗传印记 (genomic imprinting),根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲本传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的。但是目前发现同一种染色体（或基因）的改变由于不同性别的亲本传给子女时可以引起不同的表型这种现象称为遗传印记或亲代印记(parental imprinting)。,遗传印记的实验证据,父亲遗传信息对维持胎盘和胎膜是十分必要的 母亲遗传信息对受精卵的早期发育是很关键的。,转基因动物,一些基因的甲基化及其表达与该基因的亲体来源（经父系传递或母系传递）有关。,基因组或染色体的亲缘效应,例如，Prader-Willi综合征（PWS）和Angelman综合征（AS）是两种不同的遗传病，但都有共同的15q11-13缺失。 父源染色体缺失时临床上为PWS，智力低下、过度肥胖、身才矮小、小手足； 母源染色体缺失时表现为AS，特殊容貌、大嘴、呆笑、红面颊、步态不稳、癫痫、严重智力低下。 提示来源不同的等位基因有不同的表达,已发现某些CF患者的二条7号染色体均来自母亲，即单亲二体性（uniparental disomy,UPD）。 单亲二体性是指来自父母一方的染色体片段被另一方的