时辰药理学与临床合理用药研究生

1、,时辰药理学与临床合理用药 Chronopharmacology and clinical rational administration,正常自然分娩-晨5-7点 患者死亡-晨1-6点 体温高峰-下午3-6点 血压和心率-晨起及上午偏高 女孩第一次月经来潮-晚秋和初冬 男子睾丸素的含量-9月份达高峰,生物节律(biological rhythm) 或生物周期(bioperiodicity),昼夜节律 周节律 月节律 年节律,生物节律、机体功能的关系,药物,疾病发生、发展及转归,人体生理机能,药动学 药效学,生物节律,生物节律、药物作用的关系,疗效 不良反应,5,哌替啶 早晨6:00肌注，比晚

2、上18:0023:00肌注的药物吸收率高出3.5倍。 6:00肌注药物的半衰期为6.46h1.97h、总清除率为605236ml/min。 18:0023:00肌注药物的半衰期为3.46h0.8h、总清除率为1029226ml/min。 消炎痛 19:00服药的达峰时间比7:00服药的达峰时间延长40。,药代动力学随“生物节律”发生周期性变化,2020/6/19,青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在7:0011:00最低，23:00最高。 胰岛素糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4:00左右，若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。 强心甙心脏病人对强心甙的敏感性以4:00时为最高，比其他时间用药高出

3、40倍。,药物的敏感性随“生物节律”发生周期性变化,2020/6/19,又称时间药理学,研究药物和机体内源性生物节律关系的科学,时辰药理学(Chronopharmacology,ChP),时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响 时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体生物节律的对药物作用的影响,机体节律性,时辰药动学（chronopharmacokinetics）,ADME过程,胃液pH值 胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空,一、机体节律性对药物吸收的影响,口服,影响药物吸收因素,一般药物早上Tmax晚上Tmax， 早

4、上Cmax晚上Cmax 弱碱性药物早上吸收比夜间好 弱酸性药物夜间吸收比早上好。,氨茶碱9:00和21:00口服比较，9:00时的tmax短；Cmax高 吲哚美辛早晨7点服药，Cmax比晚上7点服药高20%,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,影响药物分布的因素有哪些,药物与血浆蛋白的结合 组织器官的血流量 体液pH值及药物的解离度 药物与组织的亲和力 体内屏障,昼夜节律性,血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,三、机体节律对药物代谢的影响,四、机体节律性对药物排泄的影响,酸性尿(夜间或清晨),碱性尿(白天),苯丙胺,苯丙胺,激素类 抗哮喘药物 治疗胃肠病药 非

5、甾体抗炎药 免疫抑制剂 鸦片制剂 治疗精神病的药物,五、近年来时辰药动学研究中涉及的药物,化疗药 抗生素 抗癌药 心血管系统的药物 强心苷类 抗心绞痛药 高血压药 受体阻断药 钙通道拮抗剂 有机硝酸盐 ACEI,五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响,在设计血药浓度有昼夜节律变化的药物 给药方案时，应该考虑到给药时间差异。 以提高有效性和安全性,一次性用药，机体节律影响Tmax和Cmax， 连续多次用药影响Css,Tmax,Cmax,时辰药效学（chronopharmacodynamics）,时辰药效学,夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间白天的40倍 14:00给予

6、普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱 青霉素皮试阳性反应率在700 1100最低 2300-最高 降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好 哮喘-夜间发作黎明前加重 晚上服用氨茶碱或-受体激动药更有利 抗胃溃疡药H2受体阻断药-晚上服用 原发性高血压患者-早上服用抗高血压药 NSAIDs治疗风湿性疾病-晚上用药最合适,药物毒性的昼夜节律,药物急性毒性的昼夜节律 尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33% 小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:004:00给药死亡

7、率仅10%; 药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内 动物体重下降率，白昼给药动物体重下降率夜间,药物毒性的昼夜节律,普萘洛尔（心得安）夜间注射其毒性比白天强； 环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强，而1AM最弱； 氮芥致畸作用则以7PM最强，7AM为最弱。,1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律,时辰药理学对医药学的指导意义,发挥最佳疗效 避免或减少不良反应 诱导紊乱的人体节律恢复正常,2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据,3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据,时辰药

8、理学的临床应用,一、糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律 峰值 早晨7 :008 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻,二、心血管系统类药物,正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型 即清晨起床后迅速上升 8 10-高峰或（9-11点） 1618-高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨23时最低,1.降血压药,正常血压的昼夜波动,血压-双峰一谷型,原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰。 一般降压药的作用是在服药后0.5h 出现，2-3h达峰,降血压药,大多数原发性

9、高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。（峰前给药）,尼群地平片 2片,清晨觉醒后顿服 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好,心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。 暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感 性显著增强 应用方案：早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应,2.强心苷类,3.抗心绞痛药,心肌缺血有两个高峰 主峰：上午612时-最为明显 次峰：下午1824时 心绞痛发作高峰为上午612时 应用方案:上午或早上应用,肝

10、HMG-CoA还原酶活性昼夜节律：午夜酶活性最高，中午酶活性最低，因此夜间为胆固醇合成高峰 临床意义：应用HMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类药物时应在晚餐之后、睡觉之前，提高用药效率，qn,4.他汀类调血脂药,肾排泄率具有明显昼夜节律性 在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高 应用方案 利尿药（弱酸性）晨起空腹服用疗效好 氢氯塞嗪早晨7:00 服用疗效好,不良反应小 呋塞米上午10:00 服用,利尿作用最强,三、利尿药,四、平喘药,交感神经在夜间活性下降，迷走神经活性增高 呼吸道在夜间对乙酰胆碱和组胺的敏感性增高 哮喘患者的气道阻力白天最小，凌晨0:002:00时最大,哮喘-夜间发作黎明前加重

11、,在睡眠时的发作率是白天的100倍,多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。 2受体激动药-特布他林晨8:00为5 mg ,晚20:00为10 mg 沙酊胺醇缓释片-睡前服用16 mg ,能获好疗效。 晨服氨茶碱（白天吸收快，晚上慢）疗效最佳,五、解热镇痛及抗炎药,环加氧酶在晚间活性较强 风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强 吲哚美辛在7:00 口服可得到最高血药浓度, 但晨服比晚服的不良反应大25倍,应用方案： 风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量, 早晨剂量宜小 最好在凌晨45点钟服用激素（激素顿服疗法）,糖尿病患者的空

12、腹血糖和尿糖,早晨有一峰值(即“拂晓现象) 胰岛素的降血糖作用,凌晨4:00 靶组织对胰岛素最敏感 糖尿病患者的致糖因子早晨有一峰值,(早晨糖耐量试验最差),其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用,六、降血糖药,（一）胰岛素,应用方案：胰岛素早晨(7:00)用药+增加剂量,（二）口服降糖药-磺酰脲类,糖尿病患者-“拂晓现象” T2DM患者-午餐前(11 时) 高血糖,六、降血糖药,应用方案：为了降低午餐前高血糖, 早晨(7:00)用药+增加剂量,肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛,2223是第2个生长小高峰 正常细胞：下午16时生长最快,应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗 上午或晚上-疗效最好,不良反

13、应最小,七、抗癌药物,肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性,阿霉素：早晨给药毒性较低而疗效更高 甲氨蝶呤：6时毒性最大，24时毒性最小(疗效最小) ，10,22时给药最佳 卡铂：凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长,对骨髓毒性较低,而下午14 时给药死亡率最高 阿糖胞苷：23:002:00时毒性最大，11:00 14:00时最小，11:0014:00时给药 多柔比星：毒性在夜间最大,而白天(尤其是上午)毒性比较小。6:006:30时给药 顺铂：6:00时给药尿药浓度最高，AUC 最大; 18:00 给药,尿药浓度最低，AUC 最小,肾脏毒性最低。18:0018:30时给药,目前癌症

14、病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几乎不发生,疗效不减。 晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也有规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳 。,七、抗癌药物,八、抗菌药,一般口服抗菌药应在饭前空腹服用，使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳,九、其它 作用于消化系统药,人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急剧上升，22时达高峰,抗酸药：如氢氧化镁、胃舒平等 餐后13 h(延缓胃排空) 和临睡前服用 抑酸药：H2受体拮抗药，质子泵抑制药 早晚各1次或临睡前1次服用。

15、胃黏膜保护药：硫糖铝、胶体果胶铋等 半空腹(两餐之间)服用,皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，19-23时为高峰 用药方案 一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等，以临睡前服用疗效最佳,不良反应少 赛庚啶：晨7:00给予,疗效可以维持1517 h; 19:00给药,疗效只能维持68 h。,抗组胺药,阿司匹林早晨服用F 较晚服F 阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心脑血管事件发生 早晨服用前列环素(PGI2 ) 效果较好,夜间服较差。,抗血小板聚积药,铁剂,铁盐对胃肠道有刺激 铁盐在胃酸作用下容易吸收 胃酸分泌昼少夜多，饭后3060 min分泌最活跃 晚上19时服用铁剂比早上7:00服用吸收率高1.2倍，有效血药浓度维持时间延长3倍,铁剂晚饭后半小时一次口服0.30.6g为宜,试验证明,14:00滴眼药,眼睛的吸收量大,治疗效果最好,进入血液循环的量最小,全身不良反应也相对减小。 应用方案：在控制眼压稳定时,可采用 每日滴眼1次治疗法代替以往每日滴眼2次,滴眼药的给药时间,时辰药理学与最佳给药时间,糖皮质激素 抗高血压药 抗心绞痛 抗抑郁药 利尿药 抗肿瘤药 降糖药,平喘药 他汀类降脂药