疾病的多基因遗传

1、疾病的多基因遗传 Polygenic Inheritance,厦大医学院 邓老师,本章节重点、难点,质量性状和数量性状 多基因遗传的特征 阈值学说 遗传率 多基因病的特点 多基因病发病风险的估计,一些概念,微效基因(minor gene),累加效应(additive effect),多基因遗传(polygenic inheritance),多因子遗传(multifactorial inheritance),微效基因（minor gene） 人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。,累加效应（additive effe

2、ct） 若干对基因作用积累之后，可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应。这些基因称为累加基因（additive gene）。,多基因遗传（polygenic inheritance） 性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状或疾病的遗传方式称为多基因遗传（polygenic inheritance） ，这类性状或疾病称为复杂性状或复杂疾病（complex disease）。,多基因遗传受环境因子的影响,主基因（major gene） 在多基因遗传中，微效基因所发挥的作用不是等同的，可能存在一些起主要作用的主基因，该基因对可以帮助我们了解多基因疾病

3、的发生、诊断、治疗和预防。,常见的多基因疾病 近视 高血压 糖尿病 精神分裂症 哮喘,第一节 数量性状的多基因遗传,理论基础：复杂疾病或复杂性状是受许多的微效基因控制，这些微小基因之间没有显性和隐性之分，是共显性，有累加效应。,质量性状（qualitative character） 单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为23群，23群个体间差异显著。,质量性状,PKU患者、携带者和正常人PAH的活性,质量性状,数量性状（quantitative character） 多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上

4、的差异，没有质的不同。,数量性状（quantitative character）,数 量 性 状,亲代 极高个体 极矮个体 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,传遗因基多的状性量数,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,数 量 性 状,AABBCC AABBCC,AABBCC,多基因遗传的特点,1. 两个极端变异(纯种)的个体杂交子代为中间类型,2. 两个中间类型的子1代个体之间杂交子代大部分中间类型,3. 子1代随机杂交的群体子2 代大部分中间类型,20,15,15,6,6,1,1,0 1 2 3 4 5 6,回归(re

5、gression),数量性状遗传过程中，子代将向群体的平均值靠拢的现象。,多基因遗传的特点,有家族聚集倾向，但系谱分析不符合孟德尔遗传规律 同胞发病率1%10% 包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1000,第二节 疾病的多基因遗传,易患性（liability） 在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性。,一、易患性与发病阈值,易感性（susceptibility） 易感性特指由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素；但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。,发病阈值 （threshold） 当一个个体易患性高到

6、一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值,在一定环境条件下，阈值代表患病所需的致病基因的最低数值。,群体易患性变异分布图,利用正态分布平均值与标准差之间的已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。 多基因遗传病易患性正态分布曲线下的面积代表总人群，其易患性超过阈值那部分的面积为患者所占的百分数，即患病率。,正态分布曲线中与关系,已知某种多基因病的群体患病率，可通过查阅“正态分布表”得出其阈值与易患性平均值的距离（标准差数）。 例如，冠心病的群体患病率为2.3-2.5%, 其阈值与易患性平均值距离约

7、为2；而先天性畸形足的群体患病率为0.13%, 其阈值与易患性平均值距离约为3,二、遗传度及其估算,遗传度（heritability） 多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。一般用百分率(%)来表示。,遗传度高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小 遗传度低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小,疾病 遗传度 精神分裂症 80% 哮喘 80% 唇裂腭裂 76%,唇裂 遗传度76%,精神分裂症遗传度 80%,Falconer公式,遗传率（H，h2）,：患者亲属对患者的回归系数,：亲缘系数,

8、从一般群体和患者亲属易患性的对比计算,h2=b/r,群体发病率为0.001,100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况,Falconer公式,一般群体和房间膈缺损患者的值和值,100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况,从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算,Falconer公式,：患者亲属对患者的回归系数,：亲缘系数,肾结石患者和对照组的一级亲属发病资料,Holzniger公式,根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大。,发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。,根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大

9、。,遗传度是特定的估计值,遗传度是群体统计量，用到个体毫无意义 遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，且没有主基因效应的疾病,遗传度概念及计算注意事项：,多基因病的遗传特点,1. 包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过 1/1,000。,2. 发病有家族倾向。,4. 近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。,3. 发病率有种族(或民族)差异。,5. 患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。,6. 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。,三、多基因遗传病发病风险的估计,一、发病风险与遗传度和群体发病率的关系,相当多的多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为7080。,若群体发病率

10、和遗传率不在此范围内，需查表计算。 斜线为遗传度。,原发性高血压的群体发病率约为6，遗传率为62，从图中可查出一级亲属的再发风险率为16。如按Edward公式计算则为24.5。,二、发病风险与患病人数的关系,多基因遗传的加性效应,病情严重程度与发病风险,单侧唇裂： 2.46% 单侧唇裂 + 腭裂： 4.21% 双侧唇裂 + 腭裂： 5.74%,多个微效基因的累加效应,发病率的性别差异：Carter效应,Carter 效应,群体中患病率较低但阈值较高性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中发病率相对较高但阈值较低的先证者，其亲属再发风险相对较低。,先天性幽门狭窄,先天性髋关节脱位,Threshold,由于Carter效应, 发病率低的性别阈值高，后代发病风