药理学第三十八章-β-内酰胺类抗生素

1、1,第三十八章,-内酰胺类抗生素 -Lactam Antibiotics,2,青霉素类,头孢菌素类,本章主要内容,其他-内酰胺类,3,临床上最常用的抗菌药物 -内酰胺类抗生素(-lactam antibiotics)是指化学结 构中含有-内酰胺环的一类抗生素。 抗菌机制、耐药机制基本相同。包括: 青霉素类抗生素 头孢菌素类抗生素 非典型-内酰胺类抗生素 -内酰胺酶抑制剂,-内酰胺类抗生素的概述,4,青霉素的基本结构： 母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）+侧链（RCO）,第一节 青霉素类抗生素,6-APA,5,青霉素G (pencilin G，苄青霉素) 第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含

2、有苄基（ -CH2） 性质：干粉稳定，水溶液不稳定 室温放置24h失效并产生致敏物，现用现配 易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 剂量用国际单位“U”表示,一、窄谱青霉素类（天然青霉素）,6,作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 菌体失去渗透屏障 膨胀裂解 杀菌 激活细菌自溶酶 细菌自溶,抗菌作用机制,细菌细胞壁位于细胞质膜之外，为人体细胞所不具有。,PG对葡萄球菌的杀菌作用,7,粘肽,三维网状结构,青霉素结合蛋白（PBPS）,细胞壁,-内酰胺类抗生素,8,繁殖期杀菌药，抗菌谱较窄 大多数G+球菌：溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、敏感的金葡菌 G+杆菌：白

3、喉棒状杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌 G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌 少数G-杆菌：流感杆菌、百日咳杆菌。 螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体。 放线杆菌,抗菌作用与抗菌谱,重点,9,对G作用强，对G作用弱 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱 对人和哺乳动物细胞无影响 G+细菌、G-球菌及螺旋体感染首选药 对G-杆菌不敏感 对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效,抗菌特点,人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药 的影响，故对人体几无毒性,10,敏感的G+球菌、 G+杆菌感染的首选药 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、支气管肺炎；草绿色链球菌引起的心内膜炎等

4、。 脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑膜炎(大剂量) 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热） G+杆菌感染（破伤风、白喉等） 放线菌病,临床应用,重点,11,毒性很低 1. 局部反应 高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度） 局部肌肉疼痛，局部周围神经炎 青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者。 大剂量应用（4000万U/d）致凝血障碍,不良反应,12,2. 赫氏反应 用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 放

5、内毒素 预防：初次小剂量给药,不良反应,13,3. 变态反应-过敏反应主要不良反应 最常见 3%10% 轻：皮肤过敏：荨麻疹、药疹。 重：过敏性休克。发生率0.41.5/万，死亡率1/10万。,不良反应,重点,荨麻疹、药疹的临床症状,14,过敏反应预防原则,一 问 二 试 三 观察 四 治疗,过敏性休克抢救原则 争分夺秒,如何预防？,15,详细询问病史； 用药前必须皮试； 青霉素需现配现用； 注射青霉素后必须至少观察30分钟； 严格掌握适应症，避免局部用药； 必须备好急救药品和急救设备。,防治：重在预防,切记！,16,优点：杀菌作用强（高效） 毒性低（低毒） 价格便宜（价廉） 缺点：不耐酸（口

6、服无效） 不耐酶（耐药现象普遍，耐药金葡菌高达90%） 抗菌谱窄（窄谱） 过敏反应（过敏性休克发生率高）,青霉素G评价,半合成青霉素,17,二、半合成青霉素,分类,苯唑西林 甲氧西林 萘夫西林 氯唑西林 双氯西林 氟氯西林,氨苄西林 阿莫西林 海他西林 美坦西林 匹氨西林,羧苄西林 替卡西林 磺苄西林 呋布西林 美洛西林 阿洛西林 哌拉西林 阿帕西林,耐酶,广谱,抗铜绿假单胞菌广谱,抗G-杆菌,美西林 匹美西林 替莫西林,18,双氯西林、苯唑西林、氯唑西林 、氟氯西林 特点： 耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障 适应症： 主要用于耐PG的金葡菌感染 双氯西林作用最强,耐酶青霉

7、素类,19,广谱青霉素,氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等 特点：广谱 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 适应症： 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。 也可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。,20,羧苄西林 、替卡西林、磺苄西林、阿洛西林、美洛西林 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效； 对铜绿假单胞菌作用强。 适应症： 治疗铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌等所致的呼吸道、泌尿道感染和败血症。 烧伤继发铜绿假单胞菌感染。,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,21,美西林、匹美西林、替莫西林等 特点： 窄谱 对G-杆菌作用强

8、，对G+作用弱。 对铜绿假单胞菌无效 适应症： 主要用于G-杆菌所致的尿路感染,抗G-杆菌青霉素,22,是一类广谱半合成抗生素 基本结构：母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）侧链,第二节 头孢菌素类抗生素,7-ACA,23,抗菌作用机制相似 抗菌谱广，杀菌力强 对-内酰胺酶较稳定，不易耐药 过敏反应发生率低 与青霉素部分交叉过敏性 毒性小，主要为肾毒性 根据抗菌谱、抗菌强度对-内酰胺酶的稳定性及对肾脏的毒性分为4代。,与青霉素相比它有如下特点,24,一、头孢菌素分类,第1代,头孢噻吩 头孢唑林 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢拉定,头孢孟多 头孢西丁 头孢克洛 头孢呋辛 头孢丙烯,头孢噻肟 头孢他啶

9、头孢曲松 头孢克肟 头孢甲肟 头孢哌酮,头孢匹罗 头孢吡肟 头孢克定,第2代,第3代,第4代,25,G+ 强于第二、 三代。 G- 弱或无效。,G+ 与第一代相似或稍差。 G- 有效。 大肠埃希菌、肺炎克氏菌、变形杆菌流感嗜血杆菌、卡他布兰汉菌属,G+ 弱于前两代 头孢噻肟对金葡菌、化脓性链球菌作用与第一代相当。 G- 有效。 肠杆菌、沙雷菌属、淋球菌,G+ 杀菌。 G- 杀菌。,对耐甲氧西林金葡菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌无效。,二、头孢菌素-抗菌谱,第1代,第2代,第3代,第4代,26,三、头孢菌素-抗铜绿假单孢菌活性,无效,有效 头孢哌酮 头孢他啶,无效,有效,27,四、头孢菌素-对 -内

10、酰胺酶稳定性,耐青霉素酶 但可被G-菌产生的-内酰胺酶破坏,稳定,稳定性高,稳定性高,28,五、头孢菌素-临床应用,敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染,可用于严重的、危及生命的混合感染；也能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。,对第三代头孢菌素耐药的细菌感染,耐药金葡菌感染 口服用于轻中度感染和尿路感染,29,六、头孢菌素不良反应,肾毒性降低,基本无肾毒性,无肾毒性,大剂量使用肾毒性,二重感染,二重感染,过敏，偶有过敏性休克。与青霉素部分交叉过敏性。,30,不良反应,常见为过敏反应，罕见过敏性休克，但是用药前仍应详细询问过敏史，首次用药后密切观察20min。 头孢类抗生素是否要作皮试？

11、胃肠道反应 肾毒性 其它：低凝血酶原血症-头孢孟多、头孢哌酮,？,31,四代头孢类的抗生素比较,32,头孢菌素作用特点小结,抗菌谱：一代比一代广。 前3代对G+菌的作用一代比一代弱，而对G-菌的作用一代比一代强；第四代对G+、G-的作用都较强。 对铜绿假单胞菌：第一代、第二代无效，第三代作用较强，第四代高度敏感。 对-内酰胺酶的稳定性：一代比一代稳定。 肾毒性：一代比一代低。 第三代和第四代都能透入脑脊液，脑脊液浓度高。,33,头孢菌素评价,优点： 高效 低毒、过敏反应少 耐酸 耐酶 广谱 缺点 ：不能兼顾G+、G-菌。 口服品种少 与青霉素G有交叉耐药和过敏反应。,34,化学结构 - 内酰胺

12、环 杂环 药物分类： 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环- 内酰胺类,第四节 其它-内酰胺类抗生素,35,碳青霉烯类,亚胺培南（Imipenem)、美罗培南（meropenem) 特点：高效、广谱、耐酶。 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者。 代谢：易被肾脱氢肽酶降解失活。 应用：与脱氢肽酶抑制剂西司他丁1:1混合成注射 剂称为泰能。 临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染。,36,-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂,一、-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（棒酸）舒巴坦他唑巴坦 作用： 本身无明显抗菌作用，但能抑制-内酰胺酶，从而保护了-内酰胺类抗生素的活性。 与-内酰胺类合用可增强后者的疗效：“抑酶增效” 二、复方制剂 奥格门丁（augmentin）：克拉维酸钾+阿莫西林（1:2） 泰门丁（timentin）： 克拉维酸钾+替卡西林（1:15）