药理学----第二讲-药动学

1、1,基础学习 药理学（pharmacology）,第一讲回顾,药物、药理学、药效学、药动学、新药 新药研发过程 药物跨膜转运,2,第二讲,药动学,3,一、药物的体内过程,药 物,血液循环中药物浓度,靶组织上受体部位的药物浓度,吸收,分布,消除,生物转化,排泄,药理效应,5,（一）吸 收,吸收 ：药物从给药部位进入血液循环的过程 意义：药效产生的快慢、强弱与其吸收速度、 程度相关,6,影响药物吸收的因素,1.药物的理化性质： 分子量小、脂溶性高、 解离度小 2.给药途径 雾化吸入舌下含服肌内注射皮下 注射口服直肠皮肤给药 3.药物的剂型： 4.吸收环境：,不同给药途径药物吸收过程和特点,口服给药

2、： 舌下给药： 直肠给药： 吸入给药： 经皮给药：,最常用给药途径，主要在肠道吸收， 有“首关消除”,吸收迅速、直接进入全身循环， 可避免首关消除,在一定程度上避免首关消除,经肺泡吸收(100-200m2),吸收能力差、可阻止水溶性药物吸收,8,注射给药： 皮下注射：吸收较慢 肌内注射：较皮下注射吸收快 皮下、肌内注射吸收速度与局部组织 血流量及药物制剂有关 静脉注射：直接进入血液循环，无吸收过 程，起效快,药物经肝静脉入全身循环,上腔静脉,药物经肝门静脉入肝脏,小肠吸收药物,注意：首关消除多的药物，机体可利用的少，不宜口服。如利多卡因、硝酸甘油等，临床给药应避免口服。,药物在吸收过程中受到胃

3、肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进入体循环的活性药量减少，这种现象称为首关消除。,2、分 布,药物吸收后，随血液循环向全身各部输送的过程 影响药物在体内分布因素： 1.药物的血浆蛋白结合率 2.体液的pH值 3.器官的血流量：再分布 4.药物与组织的亲和力 5.体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障等,11,药物与血浆蛋白结合的特点,结合型药物：不能跨膜转运 药理活性暂时消失 消除慢、作用维持时间长 可逆性 饱和性 竞争性：竞争性置换现象,靶位,血浆,受体,游离药物,A B,白蛋白,药物竞争蛋白结合部位 A 单独给甲药 B 甲药+乙药,游离药物,13,cell pH=7.0,pH=7.4（体液、血液）,“

4、同性相斥，异性相吸” 弱碱性药物易进入细胞内，弱酸性药物易存在于细胞外液。,临床意义： 碱化尿液或血液，促进酸性中毒药物的排泄 酸化尿液或血液，促进碱性中毒药物的排泄,中毒解救,14,3、生物转化,药物在体内发生化学结构和药理活性的变化称为生物转化或代谢。 肝脏是药物生物转化的主要器官。 生物转化分为两步（或两相）： 第一步：氧化、还原或水解 第二步：结合反应 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等,15,药物经过生物转化后其药理活性发生改变： 灭活：大多数药物代谢产物的药理活性减弱 或无活性 活化：少数药物经生物转化后而出现药理活性 有的药物经生物转化后产生毒性代谢物,药物代谢酶类型,专一性酶

5、：胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶：肝药酶 1.选择性低 2.变异性较大 3.酶活性易受外界因素影响 肝药酶诱导剂：增强 肝药酶抑制剂：减弱,被肝药酶代谢的药物与肝药酶诱导剂或抑制剂合用时，应适当调整药物剂量。,17,（四）排 泄,药物以原型或代谢产物的形式通过排泄器官或 分泌器官排出体外的过程。 肾脏（最主要）、肺、胆道、唾液腺、乳腺 影响肾脏排泄的因素： 1. 肾功能 2. 尿液pH值,胆汁排泄 & 肝肠循环,肝肠循环,由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡萄糖醛酸结合型的代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成为原型药物并被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环。 意义：使

6、药物的作用时间延长。 如：随胆汁排泄的抗菌药物如多西环素等，因在胆汁中的浓度较高，可用于治疗胆道感染。同时需警惕蓄积中毒。,20,二、药物消除动力学,消除：是指药物经分布、生物转化和排泄，血药 浓度不断衰减的过程。 两种消除方式： 一级动力学消除：恒比消除 零级动力学消除：恒量消除,22,1.恒比消除：一级动力学消除,单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除 消除速率与血药浓度成正比 大多数药物在治疗量时，按此消除 100、50、25、12.5.,23,2.恒量消除：零级动力学消除,单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除 消除速率与血药浓度无关 药物剂量过大，超过恒比消除极限，机体以此方式消除 10

7、00、800、600、400、200、100,三、体内药物的时量关系,24,25,时量关系：血药浓度随着时间的推移而发生 变化的规律 时效关系：药物效应随着时间的变化而变化 的规律,26,曲线下面积（AUC）： 反应药物进入体循环的相对量。,时量和时效曲线可分为三期： 1.潜伏期 2.持续期 3.残留期,27,非静脉给药的时量曲线,安全范围,高峰 浓度,高峰时间,最小中 毒浓度,最小有 效浓度,潜伏期,持续期,残留期,时间,血药浓度,为了使药物更好的发挥疗效和减少毒性反应，应测定病人的血药浓度，以便于选择最适当的药物剂量和给药间隔时间，据此拟定合理的治疗方案。,29,30,一次给药,31,32

8、,讨论 如下图，同一药物相同剂量的3种制剂，在口服后分别测得的3条时量曲线（A、B、C），其血药曲线下面积（AUC）值均相等，讨论3种制剂的疗效那个最好？为什么？,33,34,四、药动学重要参数 与给药方案的设计、优化,消除半衰期 稳态血药浓度 生物利用度,概念：血浆中药物浓度下降一半所需的时间 t1/2的意义： 1.t1/2反映机体消除药物的能力与消除药物的 快慢程度 2.根据t1/2确定给药间隔时间： t1/2长，给药间隔时间长 t1/2短，给药间隔时间短,（一）消除半衰期(t1/2),36,3.根据t1/2预计给药后达稳态血药浓度时间及停 药后药物从体内消除的时间： 每间隔一个t1/2用

9、药一次，则给药45个t1/2后 体内药物累积量基本达到稳态血药浓度 一次用药后经过45个t1/2后体内药物经消除 仅剩下给药量的3.12%,4.肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长， 此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或 给药间隔 5.按t1/2的长短常将药物分为5类： 超短效为t1/21 h 短效为14 h 中效为48 h 长效为824h 超长效为24 h,38,练习,已知某按恒比消除的镇静催眠药药，半衰期是2h，一次给药血药浓度200mg，最低有效浓度为12.5mg，请问患者睡眠时间为有多长？ 如果一次给药剂量增加一倍，请大家计算一下患者的睡眠时间为几小时？是否增加了一倍时间？,39,（二）稳态血药浓度(CSS),按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态血药浓度。 （坪值，坪浓度）,达到稳态血药浓度越早，药物的疗效出现越快。 达到Css的时间仅决定于半衰期，与剂量、给药间隔及给药途径无关。,40,42,43,如何立即达到Css？ 在病情危重需要立即达到有效血药浓度时，可于开始给药时在安全用药范围内采用负荷剂量。 1.口服：首剂维持量加倍能够迅速达到