药理学第一章绪言课件

1、兽医药理学,主讲：林居纯（博士、教授）,主讲教师简介,1987年1992年毕业于四川农业大学兽医学系，获学士学位 19921995年毕业于四川农业大学基础医学系，获兽医药理学与毒理学专业硕士学位 20022005年毕业于华南农业大学基础医学系，获兽医药理学与毒理学专业博士学位 主研方向：药物效应与安全性评价；耐药性的流行病学调查及其对人类健康的影响,参考资料,陈杖榴主编.兽医药理学（第二版）.中国农业出版社，2008 汪明性主编.药理学.人民卫生出版社，2010 冯其辉主编.临床兽医药理学.农业出版社，1997 李家泰主编.临床药理学.人民卫生出版社，2010 魏尔清主编.药理学前沿信号、蛋白

2、因子、基因与现代药理.科学出版社，2001 Mark G P.Veterinary drugs.ELSEVIER，2007 Jill E M. Small animal clinical pharmacology.SAUNDERS ，2002 中国兽药杂志、中国兽医杂志、黑龙江畜牧兽医,养禽与禽病防治等,成绩分布,绪 论,一、基本概念 药物（Drug） :用于治疗、预防或诊断畜禽疾病的物质。凡是通过化学反应影响生命活动过程（器官功能或细胞代谢）的化学物质都属于药物范畴。兽药还包括促进动物生长繁殖和提高生产性能的物质 天然药物：植物、动物、矿物或微生物发酵的抗生素 药物分类 合成药或半合成药：人

3、工合成的化学药 生物技术药物：细胞工程、酶工程及基因工程制品,制剂 （Preparation）:一个具体的品种。如5的环丙沙星注射液 剂型（Dosage form）:将药物原料加工成安全、稳定和便于应用的形式。如粉、散、片和注射剂 毒物（Poison） :对动物机体产生损害作用的物质。药物与毒物之间仅存在剂量差异。由于使用剂量过大、配伍不当或长期使用药物也可能成为毒物,药物即毒物，利弊并存 必须权衡，正确应用,二、兽医药理学的性质和任务 兽医药理学（Veterinary pharmacology） 研究药物与动物机体（病原微生物）之间相互作用规律及其机制的科学。包括药效学（Pharmcodyn

4、amics）及药动学（Pharmacokinetics）。是应用生理学、生物化学等基础理论和知识，阐明药物的作用原理，主要适应症和禁忌症，为临床合理用药提供理论基础,药理学的任务,培养正确选药，合理用药，达到提高疗效，减少不良反应 为进行临床前药理试验研究，开发新药及新制剂创造条件,三、兽医药理学发展简史,人类一开始就知道如何识别和使用药物治疗疾病。 古代的人通过观察自然，观察生病动物，或自身的经历，得出了朴素的药物治疗观点,药物治疗阶段,巴比伦-古亚述人是认为最早描述药物的人类，包括植物、矿物等300种用于治疗疾病药物 古希腊-希波克拉底（医学之父），盖伦 古埃及-埃伯斯医药藉中记载药700

5、余种药 古印度-印度草医描述了750多种药 古罗马-普林尼描述了草药 古阿拉伯-拉齐（阿拉伯医学之父） 古中国-神农、李时珍,埃伯斯医药藉,普林尼,拉齐,神农采药,神农本草经,兽医药理学发展简史,兽医药理学发展简史,英国解剖学家W.Harvey(15781657)发现了血液循环，开创了生理学新纪元。 实验生理学的方法被引入药理学观察化学物质对动物生理功能的影响。,药理学问世,16世纪初，Paracelsus认为药物 由于有活性成分而发挥作用，应用酊剂提取物 Johann Jakob Wepfer(1620-1695) 首次使用动物实验研究药理、毒理作用， 被誉为“药理学之父” 1806年德国药

6、剂师Fredrick serturner（1783-1841）从罂粟中分离吗啡。纯化合物的出现使能重复定量给药，产生科学药理学,兽医药理学发展简史,1和世纪，奎宁 (quinine)、箭毒（curare）,洋地黄（digitalis）等相继被发现 19世纪，德国药剂师Friedrich Serturner (1783-1841)从许多药用植物中提取到单体药物。如从鸦片中分离获得了吗啡（Morphine，）, 从马钱子中分离获得了士的宁（strychnine，）, 从颠茄中分离获得了阿托品（atropine，）,兽医药理学发展简史,世纪末生理学和化学的发展为现代药理学的发展奠定了基础。 1820

7、-1879 在爱沙尼亚建起了第一个药理学实验室，自此，药理学逐渐从药物学中分离出来。 药理学作为独立的学科是从R.Buchheim(18201879)开始的，他于年被Dorpat大学任命为第一位药理学教授，从而使药理学成为了大学独立的一门学科，而且他还写出了第一本药理学教科书。,现代药理学,Oswald Schmiedeberg(1838-1921) 德国药理学家 现代药理学创始人 开始研究药物的作用部位 提出一系列药理学概念 构效关系、选择性毒性及药物受体,兽医药理学发展简史,1年德国微生物学家P.Ehrlich 和其同事从大量有机砷中筛选出新砷凡钠明，开创了化学治疗的新纪元 Ehrlich

8、同时提出了受体概念， 从此受体理论不断完善， 成为推动药理学发展的巨大动力,兽医药理学发展简史,1928年英国Fleming发现青霉素，1940年Florey和Chain继续研究青霉素，并开始应用于临床。 1935年德国Domagk发现百浪多息能治疗链球菌感染，开始了研究抗生素的时代。,兽医药理学发展简史,兽医药理学的建立无从考证。欧洲18世纪成立兽医学院； 20世纪出现兽医药物学和治疗学的教科书，1917康乃尔大学H.J.Milks实用兽医药理学及治疗学得到广泛应用 我国兽医药理学的建立是新中国成立以后的事，20世纪50年代初成立的高等农业院校中设立了兽医专业开设了兽医药理学课程，1959年

9、出版了兽医药理学。改革开放后，兽医药理学得到较好发展，科学研究蓬勃发展，取得了系列重要研究成果，培养了大批优秀人才，为我国畜牧业的发展起了重要的推动作用,药理学的发展趋势,研究水平 器官药理学 分子药理学 发展方向 分支越细、学科交叉,药理学的发展趋势,药物效应动力学 量子药理学 生化药理学 分子药理学 药物代谢动力学 遗传药理学 免疫药理学,相关知识及法律规章（药品的特殊）,专属性 专用于治病的，在准确诊断疾病的前提下确定服用药物的种类、剂量、疗程。不像一般商品，彼此不能互相取代。 两重性 管理使用得当，治病救人；管理使用不当，可致病、危害健康甚至致命。 质量的重要性 只有合格品，不能有次品

10、和等外品。 时限性 虽患病才吃药，但得有药品储备（家庭小药箱）。只有药等病，不能病等药。药品有保质期，过期药品需及时处置（不能当废品卖，不宜扔垃圾箱）,相关知识及法律规章,特殊管理的药品 麻醉药品 精神药品 医疗用毒性药品 放射性药品,药品的质量特性,安全性 几乎所有药物都有毒副作用、使用不当都会对机体产生各种损害。 有效性 通过病理、生理性动物模型、临床试验来研究药物的有效性及剂量与效应的关系 有效性和安全性是药品的两大基本特性。 可控性 工艺及产品质量均一、稳定，并有具体的质量标准来检验控制。 稳定性 通过加速试验和室温存放试验来测定。,假兽药,以非兽药冒充兽药或者以他种兽药冒充此种兽药的

11、。 兽药所含成分的种类、名称与兽药国家标准不符合的。 国务院兽医行政管理部门规定禁止使用。,假兽药,依照本条例规定应当经审查批准而未经审查批准即生产、进口的，或者依照本条例规定应当经抽查检验、审查核对而未经抽查检验、审查核对即销售、进口的 变质的 被污染的 所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的,劣兽药,成分含量不符合兽药国家标准或者不标明有效成分的。 不标明或者更改有效期或者超过有效期的 不标明或者更改产品批号的。 其他不符合兽药国家标准，但不属于假兽药的。,新兽药与兽药新制剂,新兽药是指我国新研制的兽药原料药品及其制剂。 兽药新制剂系指用国家已批准的兽药原料药品新研制、加工出的兽药制剂。

12、已批准生产的兽药制剂，凡改变处方、剂型、给药途径和增加新的适应症的亦属兽药新制剂。,新兽药分类,一类 我国创制的原料药品及其制剂（包括天然药物中提取的及合成的新发现的有效单体及其制剂）；我国研制的国外未批准生产、仅有文献报道的原料药品及其制剂；新发现的中药材或中药材新的药用部位。,新兽药分类,二类 我国研制的国外已批准生产，但未列入国家药典、兽药典或国家法定药品标准的原料药品及其制剂；天然药物中提取的有效成份及其制剂。,新兽药分类,三类 我国研制的国外已批准生产，并已列入国家药典、兽药典或国家法定药品标准的原料药品及其制剂；天然药物中已知有效单体用合成或半合成方法制取的原料药品及其制剂；西兽药

13、复方制剂（自行创制的处方）及中西兽药复方制剂。,新兽药分类,四类 改变剂型或改变给药途径的药品；新的中药制剂（包括古方、秘方、验方、改变传统处方组成的）；改变剂型但不改变给药途径的中成药。 五类 增加适应症的西兽药制剂、中兽药制剂（中成药）,新药开发过程,新药开发,兽药管理,处方 制备任何药剂的书面文件称为处方是兽医为病畜禽书写的用药单据，是重要的医疗文献。 分为法定处方、验方、生产处方、兽医师处方,处方内容,处方前记 处方头：R或Rp 处方正文：主、佐、赋性药、校正药 配制方法 使用方法：每次剂量、每日次数、给药途径、给药时间 签章,处方书写格式,Rp： 药名 规格总量 S. 用法 用量 （

14、给药途径、次数、时间）,思考题,基本概念：兽医药理学、药物、制剂及剂型 综合知识：处方的书写格式及要求,第 一 章 总 论 第一节 药物对机体的作用药效学,一、药物的基本作用 药效学（Pharmacodynamics）：研究药物对机体的作用规律，阐明药物防治疾病的原理。阐明药物治疗作用和不良反应的本质，指导临床合理用药,以提高疗效，避免毒、副作用，有助于新药设计及了解生命本质,药物的基本作用,药物的基本作用,调节功能（regulation）调整机体原有生理生化功能水平。分为兴奋作用和抑制作用 抗病原体及肿瘤（anti-pathogen and anti-cancer） 补充治疗（supply

15、theraphy）,药物作用方式 局部作用 (Local action) 吸收作用 （Absorptive action) 直接作用（Direction action）,间接作用 （Indirection action）,肾上腺素 激动血管平滑肌1受体 （药理作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （药理效应）,洋地黄,机体心脏,心肌收缩力增强，全身血液循环加快，肾血流量增加,（直接作用）,（间接作用）,尿量增多，水肿减轻,药物作用的选择性（Selectivity）：机体不同器官、组织对药物的敏感性表现明显的差异，对某一器官、组织作用特别强，而对其他组织作用很弱，甚至对相邻的细胞也不产生影响的现象

16、选择性高的药物往往药理活性也较强，使用针对性强，反之，不良反应较多，但作用范围广 选择性是相对的，与剂量密切相关 选择性产生的机理 药物对不同组织器官的亲和力不同 受体在组织器官的分布数量和类型不同 药物在不同组织的代谢速率不同,药物作用的双重性,药物作用的双重性,不良反应,对因治疗(治本) 对症治疗(治标),副反应 毒性反应 后遗效应 变态反应 继发反应,药物作用的双重性（dualism） 药物对机体能产生预防和治疗作用，同时也会出现不良反应，称为药物的双重性 药物的治疗作用（Therapeutical action） 药物对防治疾病产生有利的作用。分为对症治疗和对因治疗 对症治疗（etio

17、logical treatment）：改善症状，不能消除病因，又称治标。危重病例重要，起效快 对因治疗（symptomatic treatment）：消除致病因子，又称治本，起效慢,药物作用的双重性,药物的不良反应,不良反应（Adverse effect） 临床使用药物防治疾病时，产生与用药目的无关或对动物产生损害的作用。包括毒性作用、副作用、变态反应、继发反应和后遗效应 副作用（Side effect） 在常量剂量时产生与治疗目的无关作用或危害不大的不良反应。是药物本身固有的作用，可以预知的，是药物选择性低，作用广泛产生的,毒性作用（Toxic effect）：药物剂量过大或蓄积过多时机体发

18、生的危害性反应，一般比较严重，一般可以预知，也是可以避免的一种不良反应。分为急性毒性、慢性毒性和特殊毒性 急性毒性 心血管、呼吸功能、神经损害 慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌损害 特殊毒性 致癌、致畸、致突变,不良反应,变态反应（Allergic effect）：机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应，会导致生理生化功能障碍。与用药剂量无关，反应性质差异，仅发生于少数个体 特点：与剂量、疗程无关；与药物原有效应无关；不可预知，仅发生于少数个体；停药消失，再用复现 过敏类型：过敏性休克、免疫复合体反应、细胞毒性及迟发细胞反应,继发反应（Secondary reaction）：畜禽消化道内存在许

19、多有益微生物，各种微生物菌群间，维持着平衡的共生状态。长期使用广谱抗菌药物时，对药物敏感的菌株受到抑制，一些不敏感菌株（真菌、葡萄球菌、大肠杆菌等）大量繁殖，菌群间的平衡状态被破坏，导致葡萄球菌性肠炎和白色念珠菌病等，又称为菌群失调、二重感染,后遗效应（Residual effect）:停药后血药浓度降至有效浓度以下，仍残存的药理效应。如如服用巴比妥催眠后，次晨仍有困倦、头晕和乏力等后遗作用 二、药物的构效关系和量效关系 构效关系（Structure relationship）： 药物的化学结构与药理效应有着密切的关系，药物作用的特异性取决于特定的化学结构，化学结构相似的药物，往往具有类似的或

20、相反的药理作用，如肾上腺素药的构效关系,量效关系（Dose-response relationship）： 在一定范围内，药物效应随剂量（浓度）的增加而增加的规律性变化 量效曲线,最小有效量（Minimum effect dose）： 能引起药物效应的最小剂量 半数有效量（EC50、ED50）：能引起50阳性反应（质反应）或50最大效应（量反应）的浓度或剂量 最大效能（Maximum effect ，Emax）：药物产生的最大效应。继续增加浓度或剂量而效应达到顶点不再继续上升时，在量反应中这时的效能，反映了药物的内在活性 药物效应强度（Potency）：指药物作用强弱的程度，常用能引起等效反应

21、（一般采用50效应量）的相对剂量或浓度表示，反应了药物与受体的亲和力，与效能概念不同,效能与强度的比较,最小中毒量（Minimum toxic dose）： 达到Emax后继续增加剂量，出现毒性反应的剂量 LD50：引起半数试验动物死亡的剂量 治疗指数（Therapeutic index）： LD50/ ED50的比值 安全指数（Safety index ，SI）： LD1/ ED99的比值 安全范围（Margine of safety）：ED95 LD5之间的距离,治疗指数,安全范围的理解,A、B两药有相同的ED50和LD50， 但A药有比B药更陡的斜率,质反应（Quantal respon

22、se） 药理效应不随剂量或浓度的增加呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化。如存活或死亡；阳性或阴性。其反应曲线见下，其中A区段为反应率；B为累积反应率,三、药物作用机理 作用机理（Mechanism of action）:研究药物为什么起作用和如何起作用，有助于阐明药物治疗作用和不良反应的道理，即在细胞水平或分子水平上探讨药物引起机体功能发生变化的原因，分为受体机制和非受体机制 受体机制 受体（Receptor）:存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质，它能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理或药理反应,受体（Receptor

23、）：对特定的生物具有识别能力并可选择性的与之结合的生物大分子 配体（Ligand）：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质 受体的主要特征：饱和性、特异性、可逆性,受体的类型,G蛋白偶联受体 如神经递质受体、自体活性物质受体、神经肽受体和趋化因子受体等。其特点为受体与激动剂结合后，只能通过G蛋白的转导，才能将信号传至效应器,组成离子通道的受体 如N胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、氨基丁酸受体及甘氨酸受体等。其特点为受体与激动剂结合后，导致离子通道开放，促进细胞内、外离子跨膜流动，产生细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制,具有酪氨酸激酶的受体 如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长

24、因子的受体。其特点为激动剂与细胞膜外的识别部位结合后，其细胞内的激酶被激活，首先在特定的部位发生自身磷酸化，然后再将磷酸根转移到其效应器上，使效应器蛋白的酪氨酸残基磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA的合成，加速蛋白质合成，使细胞生长、分化,细胞内受体 位于细胞浆和胞核内，如肾上腺激素、雌激素、孕激素的受体。其特点为激动剂与细胞浆（细胞核）内的受体结合后，受体药物复合物进入胞核，与染色体上的受体结合部位结合，启动DNA的转录及蛋白质的合成，细胞发生效应很慢,受体的功能和作用方式 受体 氢键、静电引力、疏水键 蛋白质构型改变 范德华力、少数为共价键 药物 受体药物解离 蛋白激活、激酶激活

25、、 离子通道开放等,级联反应（Cascade）： 受体激活后，使腺苷酸环化酶（AC）、鸟苷酸环化酶（GC）和磷脂酶（PLC）等激活，生成cAMP、cGMP、DG、IP3和Ca2等第二信使，第二信使能将受体接受的信号通过一系列转导机制，产生连锁反应，将信号逐步放大，使微弱的信号激活相应的细胞效应系统的过程,肾上腺素或胰高血糖素 CA（无活性） CA（活性） ATP CAMP 蛋白激酶（无活性） 蛋白激酶（无活性） 磷酸化酶激酶 （无活性） 磷酸酶激酶P （活性） 磷酸化酶b （无活性） 磷酸化酶a （活性） 糖原 1磷酸葡萄糖 6磷酸葡萄糖 葡萄糖 血糖,占领学说（Occupation theo

26、ry） （1） 药物与受体之间的相互作用是可逆的 （2）药物效应与被占领受体的数量成正比，当 全部受体被占领时，会产生最大效应 （3）药物浓度与效应服从质量作用定律,受体学说,受体学说,占领学说修订学说 药物与受体结合后诱导效应取决于内在活性 激动剂指受体药物间有亲和力和内在活性 全激动药具有高效能，与很少量受体结合，产生最大效应,部分激动剂与受体有较强的亲和力，内在活性较弱,竞争性药物作用于受体的部位与激动剂相同，与激动剂竞争结合位点。竞争性药物使药物剂量曲线右移,非竞争性药物既阻断激动剂与受体的结合，又阻止激动剂 激动受体。使药物效能降低（最大反应）,速率学说（Rate theory） 药

27、物的效应取决于药物与受体的结合速率与解离速率，即药物分子与受体碰撞的频率 效应与药物占领受体的速率呈正比。 效应的产生是药物分子与受点相碰撞时产生一定量的刺激，并传递到效应器的结果 与其占领受体的数量无关,二态模型（Twostate mode） 受体的构象有两种状态，静息态（R）和激活态（R），二者可以可以相互转化，处于动态平衡； 当加入药物时，药物可与R和R两态结合，其选择性取决于亲和力； 激动剂与R状态的亲和力大，结合后产生效应；抑制剂与R状态的亲和力大，结合后不产生效应； 当R与R同时存在时，二者竞争结合受体，其效应取决于R（R）药物复合物的比列，如R药物复合物多，则表现为激动剂的作用被

28、减弱或阻断；部分激动剂与R、R都有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效应，也可阻断激动剂的部分效应,受体的调节 脱敏（Desensitization）：长期使用受体激动剂而使受体数目减少，反应性降低的现象，表现为机体对药物耐受 增敏（Hypersensitization）：连续使用拮抗剂后，受体的数目增加，反应敏化的现象，是产生反跳现象的基础,非受体机制 改变细胞周围环境的理化性质 参与或干扰细胞代谢 影响生理物质转运 对酶的影响 作用于细胞膜离子通道 影响核酸代谢 影响免疫机制 非特异作用,思考题,基本概念：药物作用选择性、药物的双重性、不良反应、副作用、继发反应、强度与效能、治疗指数及

29、安全指数等 综合知识：药物作用的受体机制（受体的类型、作用机制、调节及占领学说），药物作用的非受体机制,第二节机体对药物的作用药动学,药物代谢动力学（Pharmacokinetics）简称药动学 主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 目的为临床合理用药提供定量依据，为研究和寻找新药，评价临床已经使用药物提供客观的标准,药物体内ADME过程,生物膜的结构,药物转运的分子机制 被动转运（Passive transport） 药物通过生物膜由高浓度向低浓度转运方式 简单扩散（Simple transport） 顺浓度梯度 不需要能量 不需要载体,影响因素:药物的解离度和体液的PH,

30、对于弱酸性药物：青霉素、磺胺药、水杨酸盐 解离浓度/非解离浓度=10 pH-pKa pH=pKa, 50%药物解离； pH-pKa=1， 91%药物解离 pH-pKa=2， 99%药物解离 在碱性体液中解离浓度高 对于弱碱性药物： 安定、红霉素、土霉素 非解离浓度/解离浓度=10 pH-pKa 在酸性体液中解离浓度高,离子陷阱（Iontrapping mechanism）,转运达到平衡时，在解离度较高的一侧有较高的药物浓度（分子和离子浓度）。,滤过（Filtration） 分子量较小，极性或 非极性药物借助两侧的 流体静压和渗透压通过膜孔， 被水带到低压侧的过程。 肠粘膜上皮细胞及其他大多数

31、细胞膜通道为48A,主动转运（Active transport） 逆浓度转运 需载体 消耗能量 存在饱和性 选择性 竞争抑制,易化扩散（Facilitated diffusion） 顺浓度梯度 不需要能量 需载体 存在饱和性 选择性 竞争抑制,胞饮/吞噬作用（Pinocytosis/Phagocytosis） 由于生物膜具有流动性和可塑性，胞膜可以主动改变将某些液体物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的过程叫 胞饮 或胞吐；摄入的固体颗粒称为吞噬 离子对转运（Ion pair transport） 一些高度解离的化合物，在胃肠道与某些内源性化合物（有机阴离子粘蛋白）结合，形成中性离子对复合物，

32、既有脂溶性又有水溶性，可通过被动扩散的方式通过胞膜,药物的体内过程 吸收（Absorption）：药物从用药部位进入血液循环的过程。 影响因素 胃肠道给药影响因素,固体制剂的释放 胃肠的排空率 胃肠内容物的PH值 胃肠内容物的充盈 药物的相互作用 首过效应,首过效应（First-pass effect）： 内服药物从胃肠经门静脉系统进入肝脏，在肝药酶和胃肠道上皮酶的联合作用下进行首次代谢，使进入全身循环药量减少的现象,注射给药：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹腔注射、关节腔注射及硬膜外注射等 影响因素 血管分布 吸收面积 给药浓度 药物解离度 脂溶性,呼吸道给药 气体及挥发性液体可经呼吸道直接

33、进入肺泡 皮肤给药 除汗腺外，皮肤不透水，脂溶性的药物可以缓慢透过，氮酮、二甲基亚砜等可促进药物的经皮吸收 药物的分布（Distribution） 药物通过各种生理屏障向不同部位转运的过程,分布 (Distribution),影响因素,2、体内屏障,血脑屏障,胎盘屏障,其他,1、血浆的蛋白结合,药物与血浆蛋白的结合 药物进入血液后，主要与血浆白蛋白结合，少量与、 球蛋白 药物蛋白结合是可逆的 ，特异性低，有饱和性、存在竞争现象 结合后，药物暂时失去药理作用，不能通过血管壁进入组织，暂时“储存”于血液中,影响药物血浆蛋白结合因素 药物浓度 球蛋白的质和量 药物的解离常数,组织屏障（ Tissue

34、 barrier）：组织器官对药物的一种选择功能。 血脑屏障（Bloodbrain barrier）,毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑组织之间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液之间的屏障,胎盘屏障（Placental barrier）：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，屏障功能弱，用药可进入胎儿,AChE,P-450,代谢 (Metabolism),1、代谢方式,2、代谢酶,（1）专一性酶,（2）非专一性酶,肝药酶（P-450）,诱导 抑制,生物转化（Biotransform）：药物在体内经化学变化生成有利于排泄的代谢产物。生物转化常分两步进行 灭活（Inactivation）：经生物转化后，

35、大多数药物药理活性降低或消失 生物毒性（Biotoxication）：少数药物经第一步转化后，生成有高度反应性的中间体，使毒性增加甚至产生具“三致”和细胞坏死作用。 结合反应（Conjugation）:经第一步代谢生成的极性代谢物或未经代谢的原形药物与内源性的化合物（葡萄糖醛酸、甘氨酸、活性硫酸）结合的过程,代谢步骤及方式,影响生物转化的因素 肝药酶（单加氧酶）：肝微粒体的细胞色素P-450酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统。其作用是从辅酶及细胞色素b5获得两个H，另外接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H结合成水 RH+NADPH+O2+2H ROH+NADP +H

36、2O,细胞色素P-450酶系统,肝药酶,影响肝药酶转化的因素 酶的诱导（Enzyme induce）：有些药物能兴奋肝微粒体酶系，促进其合成增加或活性增加。如苯巴比妥、本妥因、水合氯醛、氨基比林、保泰松和苯海拉明 酶的抑制（Enzyme inhibition）：有些药物能抑制肝微粒体酶系，减少其合成或活性减弱。如有机磷杀虫剂、氯霉素、对氨基水杨酸和异烟肼,非微粒体酶系 少数脂溶性小、水溶性较大的药物可在其他组织被非微粒体酶催化破坏，如胞浆中的醇脱氢酶、醛脱氢酶、 黄嘌呤氧化酶；线粒体的单胺氧化酶使儿茶酚胺类等脱氨基氧化成醛；血中假性胆碱酯酶使局麻药水解失活,药物的排泄（Drug excreti

37、on） 药物的原形或其代谢 产物通过排泄器官排出体外的过程。,药物的排泄途径,、胆汁排泄,肝肠循环,、乳腺排泄,、其他 汗腺、呼吸、唾液、泪水,肾脏的排泄（Renal excretion） 尿的生成,肾排泄机制,排泄机制 肾小球滤过 血浆中游离型的药物及代谢产物，可从肾小球基底膜滤过，滤过的药物量取决于药物在血浆中的浓度及肾小球的滤过率 肾小管的主动分泌 有些药物及代谢物可在近曲小管主动分泌 ，该过程需能量和非特异性载体，分为主动分泌酸类和碱类的载体，存在竞争抑制现象，亲和力较高的药物会抑制另一药物的排泄,肾小管的重吸收 脂溶性大的药物可以简单扩散的方式，从小管液中重吸收入血液。尿液PH值通过

38、影响药物的解离度，影响肾小管的重吸收，如酸性药物在酸性尿液中重吸收比碱性尿液大,胆汁的排泄（Biliary excretion） 主要有三个彼此独立的载体转运系统：转运阴离子（有机酸）、转运阳离子（有机碱）、和中性化合物 肠肝循环（Enterohepatic circulation） 有些药物在肝细胞中 与葡萄糖醛酸等结合后排 入胆汁 ，随胆汁达到小 肠后被水解，游离药物 被重吸收的过程,乳汁（Mammary gland excretion） 被动扩散方式。由于乳汁的PH较血浆低，故碱性药物（红霉素、TMP）在乳汁中浓度高于血浆，酸性药物（青霉素、磺胺类药）则相反 其他 汗腺、呼吸、唾液、泪水

39、,速率过程：药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程,血药浓度时间曲线 给药后不同时间采集血样，测定其药物浓度，常以时间作横坐标，以血药浓度为纵坐标，绘出的曲线,药物的消除动力学类型,药物的消除动力学公式,1、一级消除动力学,2、零级消除动力学,3、米-曼动力学,米-曼动力学两个限制速率的情形（一）,米-曼动力学两个限制速率的情形（二）,药物代谢动力学模型,房室模型 （compartment models） 非房室模型 (non- compartmental models) 生理药物代谢动力学模型（phsicol

40、ogical pharmacokinetic model) 群体药动学模型（Population pharmacokinetical model ） 药动药效模型（Pharmcokineticspahacodynamics model）,房室模型（compartment models）,根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象进行划分。目前常用房室模型有： 1、开放性一室模型 (open one compartment model ) 2、开放性二室模型 (open two compartment model ) 3、开放性多室模型 (open multi-compartment model

41、 ),一室模型与二室模型比较,一级消除动力学药动学参数,半衰期(half-life time，t1/2) 指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度 一次用药后经过5个t1/2后体内药物基本清除干净 按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/21h，短效为14 h，中效为48 h，长效为824 h，超长效为24 h 肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病畜肝肾功能调整用药剂量或给药间隔,t1/2的意义,表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd) 指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据

42、的体液容积（单位为:L或L/kg),Vd的意义 反映药物分布到体内各部位的能力 反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算,表观分布容积,一个药物的Vd约为35L，主要分布在血液， 如为1020L，这表明分布很广,曲线下面积(area under the curve，AUC) 由时-量曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积，它与药物吸收的总量成正比,血药浓度(mg/L),时间,血浆清除率(plasma clearance，CL) 是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净,CLB,F.X,AUC,生物利用度(bioavailability，F) 是指药物经血管外 (extravascular, ev) 给药后能被吸收进入体循环的百分数,绝对生物利用度,相对生物利用度,相