麻醉药理-骨骼肌松弛药及其拮抗药

1、麻醉药理学 Anesthetic Pharmacology,胡长平 中南大学药学院药理学系,推荐使用教材,主编： 戴体俊 教授 主编单位：徐州医学院,第一章 总论 第一节 绪言 一、麻醉药理学的性质与任务 二、麻醉药理学的发展史 三、麻醉药理学展望 第二节 药物效应动力学 一、药物的基本作用 二、麻醉药物的不良反应 三、药物作用的构效、时效和量效关系 四、麻醉用药的效能和效价强度 五、药物的作用机制 第三节 药物代谢动力学 一、房室模型（隔室模型） 二、细胞膜的结构与药物的转运 三、药物动力学的速率过程,四、药物的吸收 五、药物的分布 六、药物的消除 七、药物动力学重要参数 八、药物的血药浓度

2、-时间关系 九、静脉推注药物动力学分析 十、静脉输注药物动力学分析 十一、效应室药物浓度 第四节 计算机辅助输注 一、概述 二、常用的指数衰减输注方法 三、TCI系统性能的评价指标 四、影响TCI系统的因素 五、TCI面临的挑战,第二章 镇静催眠药与安定药 第一节 苯二氮雅类 一、概述 二、地西泮 三、咪达唑仑 四、艾司唑仑 五、氟马西尼 六、苯二氮革类受体反向激动药 第二节 巴比妥类 一、概述 二、苯巴比妥 三、异戊巴比妥 四、司可巴比妥,第三节 新型镇静催眠药 一、唑吡坦 二、佐匹克隆 三、扎来普隆 第四节 吩噻嗪类 一、概述 二、氯丙嗪 三、异丙嗪 第五节 丁酰苯类 一、概述,第三章 阿

3、片类镇痛药及其拮抗药 第一节 概述 一、阿片受体 二、内源性阿片肽 三、阿片受体功能 第二节 阿片受体激动药 一、吗啡 二、哌替啶 三、美沙酮 四、芬太尼及其衍生物 第三节 阿片受体激动.拮抗剂 一、喷他佐辛 二、丁丙诺啡 三、布托啡诺 四、纳布啡 第四节 阿片受体阻断药 一、纳洛酮 ,第四章 吸入麻醉药 第五章 静脉麻醉药 第六章 局部麻醉药 第七章 骨骼肌松弛药及其拮抗药 第八章 作用于胆碱受体的药物 第九章 作用于肾上腺素受体的药物 第十章 抗心力衰竭药 第十一章 抗心律失常药 第十二章 控制性降压药 第十三章 血浆容量扩充药 第十四章 药物依赖性 第十五章 围手术期的药物相互作用（自学

4、）,麻醉药理学教学任务 主要内容：绪论；骨骼肌松弛药及其拮抗药；镇静催眠药与安定药；中枢性镇痛药及拮抗药；控制性降压药和血容量扩张药；吸入全麻药；静脉全麻药；局部麻醉药。 学习目标：使学生在掌握麻醉药理学基本知识的基础上，更好地掌握与麻醉学直接或间接有关的药物的药理学特点，为从事临床麻醉工作奠定良好基础。,一、麻醉药理学的性质与任务 麻醉药：可逆性地作用于（中枢）神经系统使病人在手术过程中不感到疼痛的药物。 广义的麻醉措施还包括： 解决围手术期的焦虑、紧张、恐惧 使患者肌肉松弛 调控患者的呼吸、循环功能的相对稳定 减轻伤害性刺激所引起的机体应激性反应 必要时进行控制性降血压 降低体温等,二、麻

5、醉药理学的发展史 解除术中痛苦是人类的迫切追求 “麻醉”发展史渊源流长 古代：“西方”落后于“东方”,1562年 法国（pare）绑扎四肢方法止痛 1661年 Severing 冷冻方法止痛 1844年 Colton 氮化亚氮全麻 1846年 Morton 乙醚全麻（近代麻醉学序幕） 1860年 Cocaine（分离） 1872年 Gre 水合氯醛（静脉麻醉） 1884年 眼局麻（可卡因）（1853年注射器）（局麻） 1885年 下颌神经阻滞；硬膜外阻滞 1891年 腰椎穿刺,1905年 Procaine （局麻） 1909年 气管内插管（1895年 喉镜） 1915年 紧闭式麻醉（1910年

6、 麻醉机） 1923年 紧闭式麻醉（CO2吸收器） 1923年 环己巴比妥（临床） 1933年 硫喷妥钠（临床） 1935年 King分离右旋筒箭毒碱 1942年 Griffiths临床应用右旋筒箭毒碱（肌松药）,1.非药物阶段,“上臂手术”：分散注意力 （1205年）,酒精麻醉 （中世纪）,2.中药汤剂麻醉阶段,后汉书.华佗列传（约公元200年）手术.麻沸散,春秋战国时期列子记载：“鲁公扈、赵齐婴二人有疾，扁鹊逐饮二人毒酒，迷死三日，剖胃探心。易而置之，投以神药，即悟如初，二人辞归”,“若疾发结于内，针药所不能及者，乃令先以酒服麻沸散，既醉无所觉，因刳(k，剖开)破腹背，抽割积聚(肿块)。”

7、,罂粟 （鸦片）,古柯 （可卡因）,毒马钱 （箭毒）,3.乙醚时代 1846年 Mr. Green Morton首次将乙醚用于外科手术，取得满意效果。,湘雅医院：ICU医生为病人行床旁纤维支气管镜检查治疗,三、现代麻醉药理学 现代（近50年）麻醉学的发展取得巨大成就 许多新的麻醉药不断问世，作用确切、副作用轻 -1956年氟烷，取代乙醚 1985年徐州医学院组建麻醉药理教研室，自编讲义 1990年出版全国麻醉专业试用教材麻醉药理学 （郑斯聚、段世明主编，中国医药科技出版社） 2000年麻醉药理学（段世明 主编，第1版，面向21世纪教材， 人民卫生出版社） 2005年麻醉药理学（戴体俊 主编，第

8、2版，面向21世纪教材， 人民卫生出版社） 2011年麻醉药理学（戴体俊 喻田 主编，第2版，十二五规划 教材，人民卫生出版社）,2010年5月1517日, 由徐州医学院承办的“全国第一次麻醉药理学术会议暨中国药理学会麻醉药理专业委员会筹备会”在徐州市开元名都大酒店隆重召开。共有来自全国各地的80余名麻醉及药理学专家、学者、科技工作者以及研究生代表参加了本次大会。,药学院药理学系 国家重点学科、国家精品课程,胡长平 博士/主任,升华学者特聘教授、博士生导师 中国药理学会理事 中国药理学会心血管药理专业委员会委员 中国药理学会麻醉药理学专业委员会委员 中国药理学会科普与教学专业委员会委员 湖南省

9、生理科学会副理事长 湖南省药学会药理学专业委员会副主任委员,湖南省长沙市湘雅路110号58号信箱（邮编：410078） : 0731-8235-5079 : 0731-8235-5078 :: huchangping2001 : 346297715,2011年7月1517日, “全国第一届麻醉药理专业委员会第二次学术会议”在张家口市北方学院第一附属医院隆重召开。来自全国各地的60余名麻醉及药理学专家、学者、科技工作者以及研究生代表参加了本次大会。,2012年4月13-15日, “中国药理学会麻醉药理学专业委员会第一届第二次常委会”在湖北省宜昌市均瑶锦江国际大酒店隆重召

10、开。来自全国各地的21名中国药理学会麻醉药理学专业委员会常委及相关专家和学者参加了本次大会。,2011年10月14日在美国芝加哥举行的第20届国际麻醉药理学会（international society for anaesthetic pharmacology, ISAP）上，中国药理学会麻醉药理学专业委员会副主任委员、北京协和医院麻醉科主任黄宇光教授当选为国际麻醉药理学会副主席，同时被授予终身会员（lifetime membership）称号。这是亚洲学者首次担任这一重要职位。国际麻醉药理学会是致力于麻醉药理学研究的国际性学术组织，总部设在美国，全球共有15名常务理事，包括主席、继任主席和副

11、主席各1名。此前，黄宇光教授为常务理事兼秘书长。这是国际麻醉药理学会对他长期致力于麻醉药理学研究及国际交流的不懈努力及卓越贡献的高度肯定。,黄宇光教授,2010年，中国药理学会麻醉药理学专业委员会成立，徐州医学院戴体俊教授任中国药理学会麻醉药理学专业委员会主任委员。2010年和2011年在徐州、张家口市分别召开了第一次、第二次全国学术会议。2012年麻醉药理学进展精选了这两次会议的综述，由原作者修改后汇编成册，正式出版。据悉，这在中国药理学会下属20多个专业委员会中是第一次组织出版类似刊物，对刚刚起步的中国药理学会麻醉药理学专业委员会的发展具有积极的推动作用。,2012年7月6-8日, “全国

12、第一届麻醉药理专业委员会第三次学术会议”在西安市隆重召开。来自全国各地的近300名麻醉及药理学专家、学者、科技工作者以及研究生代表参加了本次大会。,骨骼肌松弛药及其拮抗药,胡长平 中南大学药学院药理学系,骨骼肌松弛药,Skeletal Muscular Relaxants,概 述 选择性作用于N-M接头后膜的N2受体（NM受体），暂时干扰N-M的兴奋传递肌松作用。 临床主要作为全身麻醉辅助用药（避免深麻醉），亦用于： 气管插管中的喉肌痉挛； 防止某些诊断操作引起的肌肉痉挛（如食管镜检查）； 骨关节脱位和骨折的整复； 胸外、神外手术中进行控制性通气； 控制破伤风患者的肌痉挛等。,分类：根据作用机

13、制不同来分： 1. 去极化类：超短效 短效 2. 非去极化类: 中效 长效 基本作用： 根据受体学说原理，用药后使突触后膜不能“去极化”或者影响膜的“复极化”，均可导致N-M传递障碍肌张力 松驰。,一、N-M兴奋性传递 1. N-M接头的组成与生理； 1）组成： 接头前膜 （运动神经元轴突末稍） 接头后膜（肌纤维膜的增厚部分） 接头间隙,2）生理： 突触、递质（ACh）、AChE、受体（N2）的完整性，以维持正常N-M传递过程产生生理效应。 终板微电位（MEPP）：单个囊泡释放（量子释放）所产生的电位。 终板电位（动作电位）：数百个囊泡同时释放引起终板去板化所形成。,3）N2受体结构（配体门控

14、离子通道型受体）： 分子量为250000，由5个蛋白亚基构成，,（Ach作用位点）,配体门控离子通道开放Na+/Ca2+内流，K+外流局部去极化电位（终板微电位），超过肌纤维扩布性去极化阈值打开膜上电压门控性离子通道大量Na+/Ca2+内流动作电位肌收缩。,二、 ACh释放与N-M兴奋性传递 基本条件： 1）轴突末端的结构和功能必须完整； 2）必须要有Ca2+的参与，且内流； 3）ACh释放构成了一个电流放大机制； 4）递质动员：反复刺激时，通过一系列生物化学过程来补充提供可释放的ACh。,三、肌松药作用机制 两类药均通过作用于蛋白亚基的ACh结合部位而发挥作用。 1. 竞争性阻滞： 1）受体

15、上ACh结合部位被非去极化肌松药结合构型不改变离子通道不开放不产生去极化阻断N-M兴奋性传递松弛。 2）阻滞ACh与受体结合。 去极化型药（N2受体激动药物）正好相反（持久去极化肌颤，不能对Ach起反应）。,2. 非竞争性阻滞： 离子通道阻滞和脱敏感阻滞。 1） 药物阻塞离子通道影响离子流通终板膜不能去 极化。 关闭型阻滞：药物阻塞在离子通道口部，离子通道 关闭时即可发生。 开放型阻滞：激动药激活开放离子通道后，药物进 入通道内，发挥阻滞效应。 作用强弱与通道开放的多少和开放的频率有关。 2）脱敏感阻滞（去极化肌松药II相阻滞）： 受体对激动药开放离子通道的作用不敏感。,3. 作用接头外和接头

16、前ACh受体 1）接头外受体：存在于肌纤维膜上 正常人数量很少，但在肌纤维失去N支配等病理情况受体大量合成。 去板化肌松药致大面积肌纤维膜去极化大量K+ 外流高K+。 2）接头前膜受体： 非去极化肌松药作用于前膜受体影响正反馈机制减缓ACh向释放部位运转ACh释放肌张力（衰减）。,四、肌松药的药效动力学 肌松药的作用与其化构特点有关，决定能否与 受体结合。 不同部位骨骼肌对肌松药敏感性不同，与下列 因素有关： 受体分布密度不同，小肌群腹部肌群。 血流量的多少，喉部肌群起效和恢复均快。 敏感性大小，膈肌的敏感性低。 肌松药与N2受体的亲和力和选择性明显高于 其他胆碱受体（如N1、 M）。 心血管

17、方面的副作用与对其他胆碱受体兴奋性 有关。同时可促进组胺释放致支气管痉挛等。,ED95：在N2O、巴比妥类和阿片类药平衡麻醉下肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量。,（超短效）,（短效）,长 效,中 效,五、肌松药的药代动力学 1. 为极性化合物，分布容积小，不易通过生物膜， 如血脑屏障、肾小管上皮、胃肠道上皮和胎盘等。 2. 口服吸收慢且不规则，不作口服给药，只作iv。 3. 与粘多糖、骨以及血浆蛋白结合，t1/2长时反复 给药易引起蓄积。 4. 在肾小管内不被重吸收。 长时效：以肾排为主，较小部分由肝消除。 中时效：小部分肾排，维库溴铵仅10 % -20%。 有的胆排 如罗库溴铵。 阿曲库铵

18、：不依赖肝肾，霍夫曼消除和 酯酶分解 琥珀胆碱：血浆假性AChE破坏水解,霍夫曼(Hofmann)消除，即在生理pH和常温下通过盐基催化自然分解，是单纯的化学反应。,六、理想的肌松药应具备的条件 1. 作用强、起效快、时效短、恢复快 2. 无蓄积、毒性低 3. 无组胺释放、心血管及其它不良反应 4. 消除不依赖肝肾功能 5. 代谢产物不再具有药理效应 6. 阻滞性质为非去极化肌松药 7. 能为抗胆碱酯酶药拮抗,去极化型肌松药 Depolarizing Muscular Relaxants,反复用药或持续维持用药，可由去极化阻滞（I相阻滞：妨碍复极化长时间阻滞）发展为非去极化阻滞（II相阻滞：失

19、敏感性的阻滞）肌松弛,琥珀胆碱 Suxamethomium （司可林 Scoline） 作用： 与正常神经介质ACh相似的方式作用于N2受体，并使之去极化，出现短暂肌颤肌松弛。 特点： 亲和力ACh； 不易被AChE水解； 去极化作用较ACh持久；, 也可作用于接头前膜和接头外肌膜受体； I 相阻滞不为抗AChE所拮抗。 抗AChE药可抑制假性胆碱酯酶的活性反而可加重琥珀胆碱的作用或不良反应。 中间代谢产物琥珀单胆碱有较弱的肌松作用，强度为琥珀胆碱的2%，但时间长。 在一定范围内作用强度与剂量有关，但有快速耐受性。,临床应用 内窥镜检查：气管镜、食道镜 气管内插管，或成人短时外科手术辅助麻醉。

20、 本药清醒时可引起强烈窒息感，需在硫喷妥钠静脉麻醉后再用。,不良反应及注意事项： 1. II相阻滞（肌张力恢复延迟）： 与用量、维持时间、用药方式和配伍用药等因素有关。长时间静滴或反复静注时易发生。 重症肌无力、电解质紊乱、血浆胆碱酯酶异常者易发生II相阻滞。 伍用某些药物如利多卡因、恩氟烷等、应用量，否则发生率。,2. 心血管作用： 心律失常：过速（交界性心律、室性心律失常） 过缓：阿托品对抗 兴奋植物神经N1、M胆碱受体所致，多见于儿童。 3. 高钾血症： 由于持续去极化，K+外流血钾。 大面积烧伤、软组织损伤、破伤风、脊髓或神经损伤等、多原性血管硬化症等也可引起血钾 ，故应禁用本品。,4

21、. 肌束收缩： 可使眼内压、胃内压升高、肌痛。 5. 颅内压升高： 与用药后PaCO2升高导致脑血管扩张、脑血流量增加有关。 6. 恶性高热： 与遗传有关，多种因素，国内少见，但仍应提高警惕。 7. 类过敏反应： 促进组胺释放BP（过敏性休克），气管痉挛等。,非去极化型肌松药 Nondepolarizing Muscular Relaxants 分类：短时效：米库氯铵 中时效：维库溴铵 阿曲库铵等 长时效：泮库溴铵 哌库溴铵等 其作用均可为抗AchE药物所拮抗。 用药后没有肌束收缩。,筒箭毒碱 (d-tubocararine)：经典药,来源: 箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹。用竹筒装的称筒箭毒，筒箭毒的最重要的成分为筒箭毒碱。 临床应用的筒箭毒碱系植物