第二十一章钙通道阻滞药.ppt

1、第二十一章 钙通道阻滞药 calcium channel blockers,大同大学医学院 白建平,Patch-clamp(膜片钳)技术,探头,计算机,模数转换,膜片钳放大器,样品池,单细胞,第一节 概述,一、定义： 是一类选择性阻滞细胞膜钙离子通道，减少钙离子内流，降低细胞内游离钙的药物。 二、钙离子的生理功能 参与心脏起博、血液凝固、神经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动,三 钙通道的类型,Ca2+通道 电压依赖型（VDC） 受体调控型（ROC） （ L T N P ） 四 钙通道的分子结构 以 L-型钙通道为例，它由1、2、五个亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位。,五 钙

2、通道阻滞药分类,选择性 （一）根据药物对钙通道的选择性分为 （1987年世界卫生组织） 非选择性 类 L型 （二）按VDC的亚型分 类 T、N、P型 （1992年国际药理学联合会） 类 非选择性 （三）按应用的时间先后分类 (三代）,选择性钙拮抗剂 1.苯烷胺类： 维拉帕米 2. 二氢吡啶类：硝苯地平、氨氯地平 3. 地尔硫卓类：地尔硫卓 非选择性钙拮抗剂 1. 氟桂利嗪类: 氟桂利嗪 2. 普尼拉明类: 普尼拉明 3. 其他 哌克昔林,第一代：维拉帕米、硝苯地平、地 尔硫 第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、 尼卡地平 ，这些药具有血管选择性。 第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔 这些药

3、除具有血管选择性，而且作用持久。,六、钙通道阻滞药作用方式,(一) 钙通道存在的状态 A A 静息 开放 I I A 失活 I,电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统,Dil,（二）作用特点,1.电压依赖性： 细胞除极化时开放，0相末期关闭为失活态，复极完毕后，进入静息态 2.频率依赖性 ： 通道开放的频率越频繁，药物的阻滞作用越强。 3.组织选择性： 硝苯地平 对血管平滑肌作用强。,第二节钙通道阻滞药的作用及应用,【药理作用】 一、对心脏的作用（effects on heart) 1 负性肌力作用(negative inotropic effect) 2 负性频率作用(negative chr

4、onotropic effect) 3 负性传导作用(negative conduction effect) 二、对平滑肌的作用（effects on smooth muscle) 1 舒张血管平滑肌 2 松弛支气管、胃肠道、泌尿道及子宫平滑肌.,松弛平滑肌的机理：,Ca2+ channel open Ca2+i (Ca2+- CaM) calcium channel blockers * MLCK MLCK MLC MLC-PO4 actin contraction Myosin-ligh chain kinase（MLCK） （肌凝蛋白轻链激酶）,三、对红细胞、血小板的功能影响 (effe

5、cts on red blood cells and platelets) 1 抑制血小板聚集 2 增加红细胞变形能力 四、抗动脉粥样硬化作用 (antiatherosclerotic effect) 减少细胞内Ca2+ 、抑制Pt聚集、扩血 管、抑制血管壁肥厚增殖,五、对肾脏的作用（effect on kidney) 明显增加肾血流量，并能排钠利尿，对肾脏起到保护作用。 【体内过程】 由胃肠道吸收，吸收较完全，但有首过消除效应，生物利用度较低。血浆蛋白结合率较高，约7099之间。经肝脏氧化代谢，肾排泄。,【临床应用】 高血压 各型高血压的治疗 心绞痛 变异型心绞痛首选 心律失常 室上性心动过

6、速效果好 脑血管疾病 脑血栓形成及脑栓塞 其他 支气管哮喘、偏头痛,【抗心绞痛机制】 1. 降低心肌耗氧 抑制Ca2+内流 心收缩力心率 血管平滑肌扩张 2.增加心肌供氧 （由于扩张冠脉） 3.保护心肌细胞 （因可防止细胞内Ca2+ 超负荷） 4.抑制血小板聚集,【抗心律失常的作用机制】 抑制钙内流 1）降低自律性 2）减慢房室传导速度 3）延长窦房结和房室结不应 期,有利于消除折返.,【不良反应】,1. 一般反应：颜面潮红、头痛、 眩晕、恶心、 便秘 等。 2. 严重心血管反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞。 【禁忌症】 严重心衰、病窦综合征、房室传导阻滞、窦性心动过缓、低血压者忌用。,三

7、种钙拮抗药药理作用比较,钙拮抗药物的治疗应用比较表 疾病 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 心绞痛 稳定型 变异型 不稳定型 心律失常 室上性心动过速 心房颤动、扑动 高血压 脑血管痉挛 ,教学基本要求,掌握： 钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。 熟悉： 钙通道阻滞药的作用机制。 了解： 钙通道的分子结构及门控机制,思考题,1. 钙通道阻滞药药理作用有哪些? 2.试述钙通道阻滞药临床应用，并解释作用机理。,pharmacology drug pharmacodynamics Pharmacokinetics simple diffusion passive diffusion） ion

8、trapping,first pass eliminaiton blood-brain barrier, BBB Biotransformation placental barrier Bioavailability active transport,zero-order elimination kinetics first-order elimination kinetics half life time steady state concentration，Css toxic reaction Carcinogenesis Mutagenesis,drug action pharmacol

9、ogical effect side reaction symptomatic treatment adverse reaction etiological treatment,residual effect allergic reaction idiosyncrasy drug dependence Drug resistance tolerance, psychic dependence physiological dependence withdrawal reaction dose-effect relationship therapeutic index，TI potency eff

10、icacy,agonist Antagonist Superinfections CCSA PAE every other day therapy PBPs,apparent volume of distribution concealed conduction First dose phenomenon： Antibiotics Enzyme inducer Adrenaline reversal,传出神经系统药理概论 （outline of Efferent Nervous System pharmacyology） 递质（Transmiter） 受体 （Recepter） 囊泡（vesi

11、cle） 递质的合成与代谢 （Synthesis and Metabolism of Transmiter）,胆碱受体阻断剂 （Cholinoceptor Blocking Drugs） 肾上腺素受体阻断药 （Adrenoceptor Antagonists） 酚妥拉明（phentolamine） 萘洛尔（propranolol） 妥拉唑啉（tolazoline） 酚苄明（phenoxybenzamine）,胆碱受体激动药 （Cholinoceptor Agonists） 醋甲胆碱 （Methacholine） 乙 酰 胆 碱 (Acetylcholine, ACh) 氯贝胆碱（bethane

12、chol chloride 毛果芸香碱 （Pilocarpine） 新斯的明（neostigmine） 氯解磷定（pralidoxime chloride，,肾上腺素受体激动药 （Adrenoceptor Agonists） 肾上腺素（Adrenaline ） 麻黄碱（ephedrine） 去甲肾上腺素（Noradrenaline ） 间羟胺（metaraminol ） 异丙肾上腺素（isoprenaline） 多巴胺（dopamine）,抗充血性心力衰竭药 （The drugs of anticongestive heart failure） 地高辛 (digoxin) 洋地黄毒苷 (dig

13、itoxin) 毛花苷C (1anatoside) 毒毛花苷K (strophanthin K) 卡托普利 （captopril） 依那普利（enalapril）,硝酸酯类 (nitrate esters 硝酸甘油 (nitroglycerin) 受体阻断药 （adrenoceptor blocker） 普萘洛尔 (propranolol) 钙通道阻滞(calicum channel blockers) 硝苯地平 （nifedioine）,抗心律失常药（antiarrhythmia） 动作电位 (action potential ,AP) 有效不应期 （effectiverefractorperiod,ERP） 硝苯地平 （nifedioine） 奎尼丁 (quinidine) 利多卡因 (Lidocaine) 胺碘酮 （amiodarone),利尿药和脱水药（diuretics and dehydrate） 高效利尿药 high efficacy diuretics 袢利尿药l oop d