第18章 解热镇痛抗炎药.ppt

1、第十八章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs,掌握解热镇痛抗炎药分类及代表药 掌握解热镇痛抗炎药作用机制 掌握水杨酸类药物药理作用及临床应用 掌握其它解热镇痛抗炎药的作用特点,大纲要求,一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物 非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ）,解热镇痛抗炎药：,按化学结构分类： 水杨酸类 苯胺类 呲唑酮类 其他有机酸类,发展简史,1829年从柳树皮中提取出一种有效的糖苷类物质，水解生后生成水杨醇，通过体内代谢

2、或化学处理转化为水杨酸。 1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid） 1899年合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等,基本药理作用,解热作用,镇痛作用,抗炎作用,前列腺素（prostaglandins， PGs）,前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。,1. 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，使体温升高。 2. PG具有一定的致痛作用，同时还可显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。 3. PG

3、是参与炎症反应的重要物质，如PGE2可使血管扩张，毛细血管通透性升高，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血、水肿和疼痛。,NSAIDs,高浓度,低浓度,COX-1和COX-2的特性,抑制COX-1：引起胃黏膜损害、出血，损害肾脏 抑制COX-2：解热、镇痛和抗炎,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用,按药物对环氧酶作用的选择性分类： 非选择性COX抑制药、选择性COX-2抑制药,一、解热作用：,可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。对正常人的体温无影响。,感染原和细菌内毒素等外源性致热源,特 点： 1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。 2.仅影响散热过程,不影响产热过程

4、。 3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。,发热利弊 利：反映机体的防御功能，热型有利诊断； 弊：高热或长久低热 消耗体力，小儿致惊； 应用注意 T 39c (特别是小儿); 持久发热及发热伴明显疼痛者。 本类药仅对症治疗，注意标本兼治。,氯丙嗪,效应,抑制体温调节,解热,作用机制,抑制体温调节中枢,特点,1环境温度低降温 环境温度越低，降温越显著 可降发热、正常体温 2高温环境升温,只降发热体温 不降正常体温,用途,人工冬眠疗法（降温）,治疗发热,解热镇痛药与氯丙嗪降温作用比较,解热镇痛药,二、镇痛作用 ：,组织损伤、炎症或过敏,化

5、学物质的生成和释放,PG,组织胺、缓激肽,致痛,感觉神经末梢,致痛,致痛,（PGE1、PGE2、PGF2）,痛觉增敏,解热镇痛药,（）,镇痛特点： 1.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。 2.中等程度镇痛作用（强度弱于哌替啶）,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。 3.镇痛作用部位主要在外周。 4.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较？,三、抗炎作用： 大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效确切，能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退。 其抗

6、炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。,抗炎特点： a、对症治疗，可明显改善临床症状； b、无根治作用，亦不能阻止病程进展及合并症的发生。,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,PG合成减少,四、其他 NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及

7、抗新生血管形成等有关。 此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。,第一节 非选择性环氧酶抑制药,一、水杨酸类 二、苯胺类 三、吲哚类 四、芳基乙酸类 五、芳基丙酸类 六、烯醇酸类 七、吡唑酮类 八、烷酮类 九、异丁芬酸类,阿司匹林（aspirin） （乙酰水杨酸， acetylsalicylic acid）,水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。,口服吸收迅速。弱有机酸 血浆蛋白结合率为90% 肝脏代谢 以代谢产物的形式经肾脏排出 小剂量一级动力学消除 大剂量零级动力学消除 pH影响排泄,体内过程,1.解热、镇痛、抗炎、抗风湿 (1)解热镇痛疗效明显可靠,可用于感冒发热、头痛、牙痛、

8、神经痛、关节痛、肌肉痛等。 (2)抗风湿作用强,较大剂量治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实,亦可作为鉴别诊断。,作用和应用,1. 血栓素（TXA2）和前列环素（PGI2，血小板聚集抑制剂）是生理性对抗物，TXA2/ PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。 2. 阿司匹林小剂量（3075mg/d）抑制血小板COX，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林抑制血管壁COX， 使PGI2的生成减少，反促进血栓的形成。 阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。,作用机制和作用特点：,2.抑制血小板聚集、防止血栓形成。 小剂量可用于预防脑血栓及心肌梗塞。,3.其他作用：老年痴呆；先兆子痫

9、,环氧酶,磷脂酶A2,花生四烯酸,环内过氧化物 （PGG2、PGH2）,血小板聚集,血小板释放ADP,TXA2,血小板膜磷脂,胃肠道反应,水杨酸反应,凝血障碍,过敏反应,不良反应,瑞夷综合征,一、胃肠道反应 1.直接刺激恶心、呕吐、上腹不适，大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用。 2.长期使用胃黏膜损伤 （糜烂性胃炎、胃溃疡、上消化道出血） 二、凝血障碍 1.出血倾向多见 2.有凝血障碍或出血倾向的病人、术前及 产前等不宜。,三、水杨酸反应 1. 剂量过大导致 2. 中毒反应 3. 停药；静滴碳酸氢钠,碱化尿液，加速排出,头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退等，总称为水杨酸

10、反应,四、过敏反应 1.皮疹 2.阿司匹林哮喘 3.禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者,何药治疗？,以荨麻疹和哮喘最常见。 哮喘的发生与抑制PG合成有关，故有哮喘史者禁用。 肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗。,五、瑞夷综合征(Reyes syndrome) 1.少见，但后果严重 2.儿童，青年伴病毒性感染和发热 3.慎用 水痘，流行性感冒等病毒感染者,肝衰竭合并脑病 儿童病毒感染发热禁用水杨酸类,1.香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、糖皮质激素 2.甲氨蝶呤、呋塞米 3.氨茶碱、碳酸氢钠碱性药物,药物相互作用,对乙酰氨基酚又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。 非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。,对乙酰氨基酚 （acetaminophen）,作用和应用 解热镇痛作用与阿司匹林相似。 抗炎作用很弱，无临床使用价值。 不良反应 较少。,最强的COX抑制药之一。具有显著的抗炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。,吲哚美辛 （indomethacin）,选择性环氧酶-2抑制药,新型NSAID，较高的选择性抑制COX-2 抗炎作用强、解热镇痛作用弱、不良反应小,尼美舒利（nimesulide),布洛芬（b