药物化学复习PPT

1、第五节 镇痛药 Analgesics,疼痛,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状,镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等,缺点：麻醉性镇痛药,（Narcotic Analgesics) “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使

2、用 则 可刺激脊髓 造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,作用分类,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂 （混合型激动-拮抗剂） 阿片受体拮抗剂,来源分类,阿片生物碱类：吗啡 合成镇痛药：哌替啶 半合成镇痛药：埃托啡 内源性阿片样肽类,比较:解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,一、阿片生物碱类,盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）,结构特征：1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B

3、/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，,性质：,1、酸碱两性,2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡,如何防止吗啡注射液的氧化？,3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。,4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显蓝紫色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为绿色。,5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此

4、反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。,作用：吗啡为阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理。,二、半合成镇痛药,吗啡结构中官能团的改变：,1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用,2）酰化：C3,C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大,3）氧化：,双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用，成瘾性,4）引入C14位羟基，作用。如双氢吗啡酮引入C14位羟基， 得到羟基吗啡酮，作用 ，成瘾性不增加。,5）N上甲基被取代：,6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡,1000倍 1.2万倍 20-30倍，部分激动剂 成瘾性

5、,三、全合成镇痛药,1）吗啡烃类,吗啡结构中基本骨架的改变-得到四个结构类型,2）苯吗喃类,部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine三分之一 为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小,喷他佐辛 Pentazocine,镇痛新,3）哌啶类,盐酸哌替啶 作用，成瘾性,4）氨基酮类,盐酸美沙酮,为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小-脱瘾疗法,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin）,结构和命名,1-甲基-4-苯

6、基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,发现,先作阿托品样药物研究（解痉） 发现较强的镇痛作用 1939年作镇痛药引入临床,理化性质,水解性 （酯） 在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,合成,肝脏代谢,主要代谢方式-水解、去甲基 产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,起效快，作用时间短 常用于分娩疼

7、痛 对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较吗啡好,作用及特点,四、内源性镇痛物质,镇痛药,阿片受体,内源性 镇痛物质,脑啡肽,74年发现 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。 因成瘾性，稳定性问题未能用于临床,五、阿片受体模型,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方,共同的结构特征为：,三点结合的假想受体图象,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的

8、空间结构，烃基突出于平面的前方,激动剂、拮抗剂,解释？,激动剂是能激活受体的配体.对相应的受体有 较强的亲和力和内在活性.,部分激动剂对相应的受体有较强的亲和力, 但内在活性不强.,拮抗剂能阻断受体活性的配体,有较强的亲和力 而无内在活性.,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,1.寻找专属性的受体激动 P47 表2-18,2. 提高对受体亚型的选择性,发现受体具有可能微小差别

9、的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,3. 新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应,内容小结,1，镇痛药的分类 2，吗啡的结构改造和修饰 3，半合成镇痛药的结构类型和代表药物 4，三点结合学说 5，典型药物：吗啡、哌替啶,第五节 局部麻醉药 Local anesthetics,定义 局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 结构分类 酯类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等 发

10、展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路,一、局部麻醉药的结构类型,一）酯类,两个酯基水解,均无局麻作用,甲氧羰基并非活性所必须的基团 苯甲酸酯是必要基团,莨菪烷双环结构并不是必须的,有局麻作用,打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构,合成苯甲酸酯类,解决水溶性问题,Procaine Hydrochloride,二)酰胺类局部麻醉药,在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。 Lidocaine的发现源于人们对生

11、物碱芦竹碱的化学结构研究 。 表3-16,三)氨基醚类局部麻醉药,普莫卡因 Pramocaine,奎尼卡因 Quinisocaine,四）氨基甲酸酯类局部麻醉药,地哌冬 Diperodon,卡比佐卡因 Carbizocaine,五）脒类局部麻醉药,非那卡因 Phenacaine,二、局部麻醉药的结构与作用,局麻药结构包括三个部分：亲脂性芳香环；中间连接功能基；亲水性胺基 亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础 局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上Na+通道，降低神经细

12、胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导,局麻药的解离与其作用,局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响,丁卡因和酰胺类可形成两性离子,三、局部麻醉药的构效关系,一）盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride,4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因,四、典型药物,含有酯基，水解后麻醉作用消失。 在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。 酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。,不稳定性：水解、易被氧化,含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。 芳伯氨基的氧化是其

13、变色的原因。 其氧化受pH和温度的影响。 酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。 温度高，氧化增多。 紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。,对易水解、易氧化性加以改善，可增强并延长其局麻作用，表3-15 苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应 酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药 氨烷基侧链变化 ：主要为空间效应,二）盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride,N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物 用作局部麻醉药。还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室

14、性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。,比普鲁卡因 作用强，维持长，毒性大。原因：,酰胺 两个甲基,比普鲁卡因更稳定，原因：,水解稳定性 氧化稳定性,代谢途径,内容小结,H1受体拮抗剂 临床应用 分类及代表药 马来酸氯苯那敏（结构，命名）,局部麻醉药 分类及代表药 基本骨架和构效关系 普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合成）,第二节 钙通道阻滞剂,Calcium Channel Blockers,心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素

15、等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标,离子通道（Ion Channel) 的生物学特性,是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。,离子通道示意图,离子通道的种类及其研究现状,钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 钙通道及其有关药物研究得最成熟,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca2+是心肌和血管平滑肌兴奋收

16、缩偶联中的关键物质 胞内Ca2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca2+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca2+浓度。 存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关 L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径,钙通道阻滞剂类药物的分类,1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明,一、硝苯地平 nifedipine,二氢吡啶 类化合物,化学名,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-

17、二羧酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester,理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物,体内代谢,口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性,代谢途径,临床用途,扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。,合成,对称结构,Hantzsch反应,同类药物

18、,尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症 尼群地平（Nitrendipine):血管扩张型抗高血压药,二氢吡啶类药物立体结构,X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,二氢吡啶类药物的研究方向,更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 如冠状血管，脑血管 减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用,进展： 激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物,BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力

19、,光学异构体的作用不同,BayK8644和PN202791 S-体 钙通道的激活剂 R-体 阻滞剂 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类,属苯烷胺类化合物 通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。,盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride,化学名,-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基丙基-3，4-二甲氧基-异丙基苯乙腈盐酸盐,理化性质,化学稳定性良好，不管在加热、光化学降解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变 其甲醇溶液经紫外线照射2h则降解50%,体内代谢,口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物：

20、 N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性 O-去甲基成为无活性代谢物 半衰期为48h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。,代谢产物,N-去甲基,N-去烷基,O-去烷基,应用特点,阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用,二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride,苯并硫氮卓类 手性药物，用其顺式-（）异构体 高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病,非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类 选择性作

21、用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等 表4-3,内容小结,钙通道阻滞剂的作用 钙通道阻滞剂的分类及代表药 二氢吡啶类的结构特点、构效关系 重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓,第七节 调血脂药,Lipid Regulators,血脂(Blood-Lipid),血脂是血液中所含有的脂质成分的总称 如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯 血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（TC）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。 各种血脂需有基本恒定的

22、浓度 并 维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常,脂蛋白(Lipoproteins),乳糜微粒(Chylomicron CM) 极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL) 低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL) 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL),高脂血症 是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。,（1）总胆固醇200mgdl 或低密度脂蛋白胆固醇120mgdl （2）血清甘油三酯150mgdl （3）

23、高密度脂蛋白胆固醇35mgdl,高血脂的原因,过度摄取或脂质代谢失常 有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易激动、精神处于高度紧张状态者。 肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。,高血压与血脂转运,心脑血管病的主要病理基础 冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死） 脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病,高血脂的危害,高血脂与动脉粥样硬化,调血脂药的分类,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑

24、制剂,内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物,羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位,1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究 西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究 不到20年的时间，西方各国共计开

25、发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药 默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物 Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的,三部分组成 内酯环 氢化萘环 中间链,结构特点,活性必需 1位通常连有酯基 乙基或乙烯基,多数为前体药物,作用特点,少数药物直接使用-羟基酸结构， 如普伐他汀,内酯形式更易到达作用部位,结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物,内酯环能迅速水解 产物-羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少,洛伐他汀,体内活化,Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物 成为

26、HMG-CoA还原酶的有效抑制剂 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物,代谢,应用,能降低血液中的总胆固醇含量 也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平 用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化,辛伐他汀,Simvastatin 半合成品 Lovastatin的甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin强一倍,普伐他汀,Pravastatin Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐 半合成品 适合于原发性及继发性高胆固醇血症,阿托伐他汀,Atorvastatin，多取代吡洛衍生物 全合成品，用其钙盐 辉瑞公司开发，97年在英国上市，20

27、00年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症,他汀类药物的不良反应,产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症 )的危险会增加 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关 01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂,他汀类药物的发展方向,化学结构复杂 异构体多，合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物,苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,一）

28、苯氧基烷酸类,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱,62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，降TG 70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多 长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率 现临床已比较少用,插入苯环，作用增强。如：,普拉贝脲 -Plafibride,氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物 是前体药物 降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲还具有

29、抑制血小板聚集作用。,吉非贝齐-Gemfibrozil,非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL,化学名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非罗齐 白色蜡状结晶性固体，mp.6163。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。,合成,二）烟酸类,烟酸 Nicotinic acid (VB5 或 维生素PP) 55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2 降脂作用与其维生素作用无关 羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）,烟酸衍生物,烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药） 烟酸肌醇酯 Inositol nicoti

30、nate（酯类前药）,1、不饱和脂肪酸类调血酯药,三）其他类,2、离子交换树脂类调血脂药,吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄 降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine） 降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol） 降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex）,3、右旋甲状腺素,天然甲状腺素为L-型(左旋体)虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利 右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇 对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致,学习要求,调血脂药的分类和机制 羟甲戊二酰辅酶A

31、还原酶抑制剂类 苯氧基烷酸类 重点药物 洛伐他丁 吉非贝齐,第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics,作用,使发热的体温恢复正常 消除疼痛，钝痛,作用机制-花生四烯酸环氧酶抑制剂,作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成解热 抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛,是作用最强的致热物质,致痛物质,H+，OH-，K+ 组织胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素,解热、镇痛、消炎,区别,分类,水杨酸类：阿司匹林 苯胺

32、类：扑热息痛 吡唑酮类：安乃近,一、水杨酸类,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。,水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dres

33、er应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,阿司匹林 Aspirin,2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸 2-(Acetyloxy)benzoic acid,合成,无水操作 反应终点控制：Fe3+,水杨酸、酚,主要杂质及检查,游离水杨酸、酚类、酯类,紫堇色,酯类,不溶,副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在0.003%以下。,性质,水解性 ,阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子 中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。,“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团 存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加 快的现象称为邻

34、基促进或邻助效应,醌类（有色）,颗粒、温度、湿度、pH片剂润滑剂,酸性，可作为酰化试剂,阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为淡黄色、红棕色甚至黑色。,是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。,作用机制,临床应用,具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。 对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成

35、血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。,缺点：胃肠道刺激,游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻,结构改造,掩蔽-COOH,方法：,成盐 成酰胺 成酯 5位加氟代苯,拼合原理(combination principles)： 是指将两种化合物的结构拼合在一个分子 内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一 分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得 二者作用的联合效应。,水杨酸衍生物，表6-1,6-2,二、苯胺类,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久

36、就发现其毒性较大，后退出了使用。,苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。,合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使

37、用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。,对乙酰氨基酚（Paracetamol）,N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛,化学名,性质,为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。 空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为21.8年（25）。 鉴别,合成,杂质，对氨基酚 如何检查？,代谢途径,中毒如何解救？,内容小结,解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药 阿司匹林，结构，命名，性质，合成，结构改造

38、 扑热息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救 邻助效应、拼合原理,第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）,也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 易产生耐药性,烷化剂的分类,目前该类药物，按化学结构分 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物,一、氮芥类,1.盐酸氮芥* N-甲基-N-

39、(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.05.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。,作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥,脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制

40、烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应,对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。,2. 氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性 ，在体内还原为氮芥而起作用。,3. 芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。 作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应,4. 苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲 瘤可宁 溶肉瘤素,用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性

41、,5. 环磷酰胺（癌得星） 命名：P-N，N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解,1 2, H2O,设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力。 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。,合成方法,异环磷酰胺 将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。

42、 作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化， 不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。,二、乙撑亚胺类,合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用,塞替派 硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。,

43、三、亚硝基脲类,结构特征： 具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元 -氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 具有最广谱的抗肿瘤作用 N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化 作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）,1.卡莫司汀（卡氮芥） 命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲 性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液,3 2 1,2.洛莫司汀 3.司莫司汀 对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优 及转

44、移性肿瘤疗效 毒性低 优于卡莫司汀,4.链佐星 结构中引入糖基作为载体，改变 理化性质，水溶性增加，提高对 某些器官的亲和力，即提高药物 的选择性，毒副作用降低，尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。,5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副作用更小,四、甲磺酸酯及多元醇类,非氮芥类烷化剂 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 1.白消安（又名马利兰）代表药 命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢

45、呋喃（有特殊臭味）,作用机制 双功能烷化剂： 与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联,2.与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子 中去除S原子,体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。 临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac 体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血 双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性 更低,五、金属铂配合物,1.顺铂（又称顺氯铂氨） 命名：(Z)-二氨二氯铂 性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。

46、易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。 本品加热至170时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。 继续加热至270熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。,作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无此作用。 合成，侧重于无机反应。,2.卡铂（碳铂） 3.奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对结肠癌有效 第二代铂配合物 第一个手性铂类药物,构效关系 结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性,双齿配位体代替单齿可增加活性,取代的配体有适当的水解速率,烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数,中性配合物比离子配合物活性高,整体平面正方形和八面体构型活性高,第二节 抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents,作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主