药物化学专业选修课

1、抗 生 素,小组成员：田金宝，李瑞，刘琼，邱成祺，宋新文，唐杰，吴稳智，邹能，祖大访，胡施颖,抗生素的概述 主讲人 ：田金宝,定义,1,历史,2,抗生素（antibiotics）的定义,抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在 生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。,抗生素的历史,探索 公元前1550年，古埃及有医生用猪油调蜂蜜来敷贴，然后用麻布包扎因外伤感染而发炎红肿的疾病。但当时并不知道这么做的医学意义在于抑菌。 1867年，英格兰外科医生李斯特首创石炭酸（化学名为“苯酚”）消毒法，使手

2、术后感染的死亡率由60%下降到了15%。,抗生素的发现,1929年英国细菌学家弗莱明在培养皿中培养细菌时，发现从空气中偶然落在培养基上的青霉菌长出的菌落周围没有细菌生长。他认为是青霉菌产生了某种化学物质，分泌到培养基里抑制了细菌的生长。这种化学物质便是最先发现的抗生素青霉素。,1947年，美国微生物学家瓦克斯曼又在放线菌中发现、并且制成了治疗结核病的链霉素。,淘菌时代 金霉素(1947年)、氯霉素(1948年)、土霉素(1950年)、制霉菌素(1950年)、红霉素(1952年)、卡那霉素(1958年)等都是在这期间发现的。这一时期，抗生素研究也进入了有目的、有计划、系统化的阶段，还建立了大规模

3、的抗菌素制药工业。 1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。 1941年，犹太裔德国人钱恩与来自澳大利亚、在牛津大学做访问学者的弗洛里合作，成功分离出了青霉素。 1944年，青霉素首次在美国生产出来。人们把青霉素同原子弹、雷达并列为第二次世界大战中的三大发明。 1944年，新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，有效治愈了另一种传染病：结核。 1947年，出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。 1948年，出现最早的广谱抗生素四环素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。 1956年，礼来公司发明了万古霉素，被称为抗生素的最后武器。,发展放缓 1958年

4、，希恩合成了6-氨基青霉烷酸，开辟了生产半合成青霉素的道路。 进入20世纪60年代后，人们从自然界中寻找新的抗生素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。 黄金时期 20世纪50年代至70年代，是抗生素开发的黄金时期，新上市的抗生素逐年增多。1971年至1975年达到顶峰，5年间共有52种新抗生素问世。 再次放缓 20世纪80年代开始，每年新上市的抗生素逐年递减。1996年至2000年的5年中，只开发出6种新抗生素。 1980年，代喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。 1990年，Monaghan等将这类微生物产生的活性物质，命名为生物药物

5、素。 2003年全球仅一个新产品达托霉素上市。,抗生素的来源,由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生、能抑制或杀灭其他微生物的物质。 抗生素分为天然品和人工合成品，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的部分合成产品。 现在临床上普遍使用的有四环素类抗生素，头孢菌素类抗生素，青霉素类抗生素，利福霉素类抗生素。目前使用最高端的是万古霉素。,抗生素的用途,抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次氏体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗

6、生素除由此直接提取外；还有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种非病毒感染的药物。 但是在临床使用中已经显现了许多副作用。,抗生素杀菌作用主要有4种机制：,抑制细菌细胞壁的合成 与细胞膜相互作用 干扰蛋白质的合成 抑制核酸的转录和复制抑制,抑制细胞壁的合成 抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。细菌的细胞壁主要是肽聚糖，而合成肽链的细胞器为核糖体，核糖体是细菌的唯一细胞器。 但是使用频繁会导致细菌的抗药性增强。 这一作用的达成依赖于细菌细胞壁的一种蛋白，通常称为青霉素结合

7、蛋白（PBPs），内酰胺类抗生素能和这种蛋白结合从而抑制细胞壁的合成，所以PBPs也是这类药物的作用靶点。,与细胞膜相互作用 一些抗菌素与细胞的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌素。 干扰蛋白质的合成 干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。干扰蛋白质合成的抗生素包括福霉素（放线菌素）类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素。 抑制核酸的转录和复制 抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和/或所需酶的合成。以这种方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。,抗生素的分类,-内酰胺类抗生素 青霉素类,主讲人：宋新文,-内酰胺类抗生素,定义：指化

8、学结构中有-内酰胺环的一大类抗生素。,青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸,头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸,青霉素类,一、结构和分类 基本母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA） 分类： 1、天然品：苄青霉素 2、半合成品：耐酸类、耐酸耐酶类、广谱类、广谱抗绿脓杆菌类、主抗G-菌类。,二、天然青霉素 青霉素G（penicillin G，苄青霉素） 【理化性质】 为一种不稳定的有机酸，常用其钠盐火钾盐。其晶粉较稳定，易溶于水。其水溶液极不稳定，遇酸、碱、重金属、热、酶均易破坏，在室温下24小时即活性大部分丧失 【体内过程】 吸收：口服无效；肌肉注射吸收快且安全,【分布】 血浆蛋白结合律46%5

9、8%，主要分布于细胞外液（关节腔、浆膜腔、间质液等），房水、脑脊液含量低，有炎症是可达到有效浓度。 【消除】 主以原型经肾排泄（肾小球滤过10%，肾小管分泌90%），故尿中浓度高，t1/2=0.51h。丙磺舒可竞争抑制其分泌排泄；为延长作用时间可使用长效制剂（普鲁卡因青霉素或苄星青霉素）。,【抗菌作用】 1、抗菌谱：窄 （1）大多数球菌（G+、G-），肠球菌不敏感 （2）G+杆菌：还包括极少数的G-杆菌（流感嗜血杆菌、 百日咳鲍特菌） （3）放线菌：牛放线菌 （4）螺旋体：梅毒、钩端、回归热等 2、耐药性：除多数G-杆菌；金葡菌；肺炎、淋病和脑膜 炎奈瑟菌易耐药外，一般不宜耐药。,【临床应用】

10、 各种高敏君引起的各种感染（一般首选） 1、敏感（不产酶）金葡菌首选青霉素G;产酶金葡菌宜首选耐酶青霉素类。 2、治疗流脑青霉素与磺胺嘧啶（SD）均可做首选药，但预防只宜用SD。 3、细菌性心内膜炎宜用青霉素+庆大霉素（或链霉素）。 4、G+杆菌感染宜用青霉素+相应抗毒素。 5、做预防宜用长效制剂：普鲁卡因青霉素（40万80万u qd.i.m.）或苄星青霉素（60万120万u 12次/月 i.m.）。,【不良反应】 1、过敏反应： 最常见 致敏原：青霉素高分子聚合物、青霉素的讲解产物（青霉 细算，青霉噻唑）等。 表现：各型的变态反应，最严重的是过敏性休克。 防治措施： （1）询问过敏史 （2）

11、皮试：试用；间隔三天以上，更换批号 （3）临用现配：水溶液不稳定 （4）避免局部使用：过敏反应发生率更高 （5）避免饥饿时注射：易过敏 （6）留察0.5h：休克90%以上发生于半小时内,（7）、备好抢救物品：0.1%肾上腺素、异丙嗪、糖皮质 激素、氧气瓶、气管切开包等 （8）、一旦出现过敏性休克，立即就地抢救（首先皮下或者肌注肾上腺素0.51mg）。 2、局部刺激：钾盐钠盐。疼痛、红肿。硬结；神经损害（周围神经炎、青霉素脑病）。 3.赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体病、雅司、鼠咬热。炭疽时出现的症状加剧现象。 4、高钠和高钾血症：与大量用药、肾功不良有关。,三、半合成青霉素 【基本特点】 1、与

12、青霉素交叉过敏，宜用青霉素做皮试。 2、对G+杆菌青霉素G 3、分别具有耐酸、耐酶、广谱等特点。,【常用药物】,-内酰胺类抗生素 头孢菌素类,主讲人：祖大訪,一.作用机理,该抗生素的作用机理是抑制粘肽转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成 细胞壁的作用是保持细胞形态维持渗透压不受周围影响,二.头孢菌素C 抗菌谱小，毒性小。但由于抗菌活性远低于其他半合成头孢菌素,与青霉素比较,母核是由内酰胺环与氢化噻环拼合而成，与青霉素的四元并五元环稠和系统相比，其内酰胺环分子张力较小，因此青霉素稳定。 头孢菌素的内酰胺环上的孤对电子与氢化噻嗪环中的双键形成共轭，内酰胺环趋于稳定，因此多数头孢菌素类抗生素具有耐酸的性

13、质。 头孢菌素过敏率低，不易交叉感染,化学式,Fig.头孢菌素C,三.头孢氨苄,对G+作用强，对G-的内酰胺酶的抵抗力较弱，易产生耐药性，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌的感染,四.头孢呋辛,对革兰氏阴性菌的活性较强，对内酰胺酶稳定，需注射给药,化学式与第一代区别不大，但是抗菌谱更广,五.头孢噻肟,第三代头孢菌素侧脸具有明显特征，以2-氨基噻唑亚甲基乙酰基居多，由于亚氨基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式对多数内酰胺酶高度稳定。 抗菌谱更广，对革兰氏阳性菌活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单细胞活性较强，对革兰氏阴性菌作用活性强,其他头孢菌素,头孢曲松的

14、抗菌谱头孢噻肟相似，虚注射给药。 头孢他啶对G-菌作用突出，对绿脓杆菌的作用比其他抗生素强 头孢克肟对内酰胺酶特别稳定，可以口服,Tips 1 化学结构决定性质,7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并提高抗菌活性，增加对内酰胺酶稳定性 7位氢原子以甲氧基取代可增加内酰胺环的稳定性 环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质,Tips 2 半合成头孢菌素的合成原料,7-氨基头孢烷酸和7-氨基去乙酰基头孢烷酸是合成头孢菌素的关键原料 得到这两种原料之后，采用半合成青霉素类似的合成方法：酰氯法，酸酐

15、法和DCC法，进行半合成头孢菌素的制备和生产,四环素类抗生素,演讲人：刘琼,四环素类抗生素,定义及结构,1,分类,2,四环素类抗生素(Tetracyclines)定义及结构,四环素类抗生素(Tetracyclines)是由放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素（chlotetracycline)、土霉素（oxytetracycline）、四环素（tetracycline）及半合成衍生物甲烯土霉素、强力霉素、二甲胺基四环素等，其结构均含并四苯基本骨架。,四环素类抗生素(Tetracyclines)分类,四环素类：金霉素，土霉素，地美环素，强力霉素， 赖氨四环素 ，甲烯土霉素，米诺环素， 氢吡四环

16、素 ，甲氯环素，四环素 甘氨酰环素类抗生素：替加环素,四环素类抗生素(Tetracyclines)的应用,广泛用于多种细菌及立克次氏体、衣原体、支原体等所致之感染，其不良反应有：消化道反应。肝损害。肾损害。影响牙齿及骨骼的发育，故8岁以下小儿禁用。有局部刺激，故不可肌注，静滴宜充分稀释。有过敏反应。使用时间稍长，易致肠道菌群失调。含钙及二价以上金属离子之药物、食物，均可形成络合物而阻碍其利用。 四环素类抗生素四环素为抑菌性广谱抗生素，除革兰氏阳性、阴性细菌外，对立克次氏体、衣原体、支原体、螺旋体均有作用。,四环素类抗生素(Tetracyclines)的临床应用,用于立克次体病、衣原体病、支原体

17、病、螺旋体病的临床治疗。一般临床首选多西环素。 1.立克次体感染：对斑疹伤寒、立克次体病等，四环素可作首选。对柯克斯立克次体引起的非典型肺炎也具有好的疗效。 2.衣原体感染：四环素对鹦鹉热衣原体引起的鹦鹉热，对肺炎衣原体引起的肺炎，对沙眼衣原体引起的非特异性尿道炎子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼等，口服或局部应用均有疗效。多西环素为首选。 3.支原体感染：对肺炎支原体引起的非典型肺炎及非特异性尿道炎，有良好疗效。 4.螺旋体感染：治疗博氏疏螺旋体所致慢性游走性红斑和回归热螺旋体引起的回归热为最有效的药物。 5.细菌性感染：治疗肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿、霍乱弧菌引起的霍乱和布鲁菌引起的布鲁菌

18、病均为首选药物。,四环素类抗生素(Tetracyclines)的临床应用,成人可口服，静滴时，用葡萄糖液稀释后滴注。注意：口服时盐酸盐比碱吸收好，但刺激性较大；宜空腹服用，以免与食物发生作用；过期后严禁再用；肝、肾功能不全者慎用，孕、乳妇及8岁以下小儿禁用。 具有抑菌作用并在极高浓度时有杀菌作用的一大类半合成广谱抗生素。四环素类抗生素在酸性和碱性条件下均不稳定，四环素类药物中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物，与铝离子形成黄色络合物。在体内tetracyclines药物与钙离子形成的络合物呈黄色

19、沉积在骨骼和牙齿上，小儿服用会发生牙齿变黄，孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色，骨骼生长抑制。因此小儿和孕妇对此药因慎用或禁服。 本品作用机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰tRNA在该位上的联结，从而抑制肽连的增长和影响细菌蛋白质的合成。,。,四环素类抗生素(Tetracyclines)主要功效,1、用于恶性肿瘤的诊断：四环素对胃、肺、膀胱、口腔粘膜等部 位的癌组织具有很强的亲和力，进入人体后迅速被癌细胞摄取蓄积，血液中浓度相对较低，且从尿中排泄较正常人延缓。利用四环素在紫外线激发下能发了荧光的特点，对上述恶性肿瘤进行辅助诊断，简便易行，病人痛苦小，阳性率达85

20、%以上。 2、用于各种囊肿：盐本四环素溶液具有较强的酸性、PH为235，用做硬化剂注射于各种囊肿的囊腔内，可引起浆膜发生充血水肿、纤维渗出等化学性炎症反应，破坏各种浆液的病理性分泌，促进纤维渗出等化学性炎症反应，破坏各种浆液的病理性分泌、促进纤维化粘连，闭合囊肿腔。临床用于坐骨结节囊肿、月国窝囊肿、腱鞘囊肿、甲腺囊肿、睾丸和前庭大腺囊肿、肝和肾囊肿等，方法简便，治愈率高，可避免手术痛苦，是目前的首选治疗方案。,四环素类抗生素(Tetracyclines)主要功效,3、治疗顽固性胸腔积气、积液：顽固性自发性气胸多需手术修补，但年迈体弱或有合并症者手术危险极大。对此，应用本品05克加入2%普鲁卡因

21、8毫升，再加50%葡萄糖40毫升，经胸穿或引流管内3缓慢注入患侧胸腔，在4小时内不断变换体位，尔后引流出胸腔内气体和液体，5天后胸透未复张可重复一次，100%可愈。 4、治疗支气管胸膜瘘：用生理盐水冲洗胸腔脓液，尔后以本品05克加入生理盐水30毫升，经导管注入，置6小时后排出，3天一次，直至痊愈。 5、治腋臭：一品局部注射可使汗腺及其周围组织萎缩变性，泌汗减少而使腋臭消失。方法为以含四环素33%5%浓度的利多卡因溶液，剃光腋毛后在其分布区分两点以1015度角进针至真皮和皮下浅筋膜内，扇形浸润注射，每侧注药15毫升，经300例观察，1次用药痊296例，2次用药痊愈4例。,四环素类抗生素(Tetr

22、acyclines)主要功效,6、治疗内痔：将本剂025克溶入6毫长2%普鲁卡因溶液中，注入内痔粘膜下痔静脉丛间隙，每个痔核2毫升。在13次后止血，610天内痔消失。 7、治疗酒鼻：四环素025克口服，每日2次，共8周 8、大疱性类天疱疮：单用本剂口服0515克/天，23周可痊愈。 9、治疗急性痘疮样苔藓样糠疹：口服四环素20克/天，共1个月 10、治疗座疮：本剂在有炎症的皮脂和毛囊内可达到很高的浓度，可减少痤疮丙酸杆菌在皮肤上的数量，并直接抑制细胞外脂酶，使痤疮好转。 11、其它：近年来发现，四环素局部注射治疗婴儿乳糜胸、癌性心包积液、鞘膜积液、食管静脉曲张出血等，亦有良好的效果，方法基本同

23、上。,抗生素-氨基糖苷类,主讲人：李瑞,定义：氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。 简介：虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药，但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。,一.氨基糖苷类简介,1.杀菌作用呈浓度依赖性。 2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 3.具有明显的抗生素后效应。 4.具有首次接触效应。 5.在碱性环境中抗菌活性增强。,二.药理作用,三.发展历史 人类历史上第一个氨基糖苷类抗生素是1940年发现的链霉素，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害

24、第八对脑神经造成耳聋，对链霉素的结构改造一直以来都是研究的课题，但始终没有成功的案例。 1957年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。 1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。 1970年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌活性没有此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比较早的氨基糖苷类药物更加安全。,四.作用机理与

25、特点 氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16SrRNA解码区的A部位。 研究表明：此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤来完成的，包括需氧条件下的主动转动系统，故此类药物对厌氧菌无作用。 本类药物的杀菌特点为：1、杀菌速度和杀菌持续时间与浓度呈正相关；2、仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效；3、PAE长，且持续时间与浓度呈正相关，该特性或许可以说明氨基糖苷类一天给药一次的疗法

26、与每天分次给药同样有效。4、具有初次接触效应；5、在碱性环境中抗菌活性增强。,五.体内过程 吸收 极性较大，口服很难吸收，仅作肠道消毒用。全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全。 分布 血浆蛋白结合率均较低。在大多数组织中浓度都较低，脑脊液中浓度不到1%，即使在脑膜发炎时也达不到有效浓度。而在肾皮质和内耳内、外淋巴液中浓度较高，这可以解释它们的肾脏毒性和耳毒性。 消除 主要以原形经肾小球滤过排泄，t1/2约为23 h，肾衰竭患者可延长2030倍以上，从而导致药物蓄积中毒。,六.临床应用 氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。虽然近年来有多种cephalosporins和q

27、uinolones药物在临床广泛应用，但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。 对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感染，单独应用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳，此时需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药，如广谱半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等。,七.不良反应: 耳毒性 耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。 前庭功能障碍表现为头昏、视力

28、减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调。 耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋。 Aminoglycosides抗生素的耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关，可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤。 临床上应避免与高效利尿药或顺铂（cisplatin）等其他有耳毒性的药物合用。,肾毒性 氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。肾毒性通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可产生氮质血症

29、和导致肾功能降低。肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高，这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。各种氨基糖苷类抗生素的肾毒性取决于其在肾皮质中的聚积量和其对肾小管的损伤能力,神经肌肉阻断 最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后，也偶见于肌内或静脉注射后。其原因可能是药物与Ca2+络合，使体液内的Ca2+含量降低，或与Ca2+竞争，抑制神经末梢Ach的释放，并降低突触后膜对Ach敏感性，造成神经肌肉接头传递阻断，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸停止。肾功能减退、血钙过低及重症肌无力患者易发生，服用葡萄酸钙和neostigmine能翻转这种阻断。,变态反应 少见皮疹、发热、血管神经性水肿及剥脱性皮炎等。也可引

30、起过敏性休克，尤其是streptomycin，应特别注意，一旦发生，应静注adrenaline等抢救。,链霉素(streptomycin) 是一种氨基葡萄糖型抗生素 分子式C21H39N7O12。 1943年美国 S.A.瓦克斯曼从链霉菌中析离得到，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。 它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。,链霉素简介,链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素。属于氨基糖甙碱性化合物，它与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用，从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。 由于链霉素肌肉注射的疼痛反应比较小，适宜临床使用，只要

31、应用对象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人可以长期注射（一般2个月左右）。所以，应用数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药。 链霉素由灰色链霉菌发酵生产。双氢链霉素可由湿链霉菌产生，但通常以半合成方法生产。,链霉素为白色无定形粉末，有吸湿性。易溶于水，不溶于大多数有机溶剂，强酸、强碱条件下不稳定。硫酸链霉素制剂外观为黄色粉末，密度0.38g/L,pH1.53.5，易溶于水，呈微酸性，在中性和酸性条件下稳定，碱性条件下易失效,庆大霉素是一种氨基糖苷类抗生素, 主要用于治疗细菌感染，尤其是革兰氏阴性菌引起的感染。庆大霉素能与细菌核糖体30s亚基结合，阻断细菌蛋白质合成。 庆大霉素是为数不多的热稳定

32、性的抗生素，因而广泛应用于培养基配置。中国独立自主研制成功的广谱抗生素，是新中国成立以来的伟大科技成果之一。它开始研制于1967年，成功鉴定在1969年底，取名“庆大霉素”，意指庆祝“九大”以及庆祝工人阶级的伟大。,庆大霉素简介,一种蛋白质生物合成抑制剂，通过与30S核糖体结合从而致使mRNA密码误读。若细菌中产生一种破坏卡那霉素的酶，则可变为抗性株。卡那霉素抗性的质粒经常被作为选择基因或标记基因用于分子克隆中。,卡那霉素简介,口服用于治疗敏感菌所致的肠道感染及用作肠道手术前准备，并有减少肠道细菌产生氨的作用，对肝硬化消化道出血病人的肝昏迷有一定防止作用。 肌注用于敏感菌所致的系统感染，如肺炎

33、、败血症、尿路感染等。,Tobramycin， 中文别名：安欣、抗普霉素、尼拉霉素因子6、托霉素、妥新 英文别名：Brulamycin、Gernebcin、NebramycinFactor6、Obracin、Tobradistin，西医药物。,妥布霉素简介,妥布霉素：,俗称：丁胺卡那霉素、阿米卡霉素。 英文名amikacin、amikin本品为卡那青霉素a的半合成衍生物的硫酸盐，白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，无味。本品在水中易溶，在乙醇中几乎不溶。,阿米卡星简介,肌内注射，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障。是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。 其突出优点是对肠道G-杆菌和铜绿假单孢菌所产生

34、的多种氨基糖苷类灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。 本品的另一个优点是与-内酰胺类联合可获协同作用。,大环内酯类抗生素,主讲人：吴稳智,一.大环内酯类抗生素开发历程,50年代红霉素,70年代螺旋霉素，交沙霉素， 琥乙红霉素,80年代：罗红霉素，阿奇霉素， 克拉霉素,二、大环内酯类的结构特点,分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或者6-去氧糖缩合成碱性苷。,三、大环内酯类抗生素的作用机制,大环内酯类抗生素作用于细菌的核糖50S亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白合成。 长期服用会导致细菌50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转

35、录后甲基化，从而导致细菌对大环内酯类抗生素产生耐药性。,四.红霉素,红霉素为白色或类白色的结晶或粉末。味苦。在甲醇，乙醇或丙酮中易于溶解，在水中微溶。熔点193,本品只能口服，在胃酸中容易被破坏。原因是6位和9位不稳定。 红霉素对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌等有较强的抑制作用。对革兰阳性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌等也有相当的抑制作用。此外，对支原体、放线菌、螺旋体等有抑制作用。 口服吸收率为18%45%，静脉给药可获较高的血药浓度。体内分布较广，但难以通过正常的血脑屏障。大部分在体内代谢，有10%15%呈原形由尿排泄。,五.半合成红霉素,因为红霉素在胃酸中易被破坏。所以利用前药

36、原理对其进行了一些改进。合成了琥乙红霉素，罗红霉素，克拉霉素。,Fig 1.琥乙红霉素,Fig2 .罗红霉素,Fig3 .克拉霉素,氯 霉 素,主讲人：唐杰,Contents,氯霉素的发现,1,化学结构,2,氯霉素的发现,氯霉素由大卫戈特利布（David Gottlieb）于1947年从南美洲委内瑞拉的土壤内的委内瑞拉链霉菌（Streptomyces venezuelae）成功分离，再于1949年合成并引入临床试验。,氯霉素是世界上首种完全由合成方法大量制造的广谱抗生素，对革兰阴性与阳性菌都有抑制作用。它因价钱低廉的关系，现时仍然盛行于一些低收入国家；但在其他西方国家经已甚少使用，这是由于它的

37、副作用的关系：会抑制骨髓造血系统，引起再生障碍性贫血。现时，氯霉素主要是用在医治细菌性结膜炎的眼药水或药膏上。,知识小链接,手性碳原子,判断方法,举例,手性碳原子,含有两个手性碳原子的化合物，在理论上，可以有四个对映异构体。虽然有一部分是呈镜象关系，但是另一部分是相同的，因此它们不是对映体，而是非对映异构体Diasteroisomer。非对映异构体和对映异构体不同，它们之间的性质，不论是物理性质还是化学性质，都不相同。但是由于它们属于同类化合物，所以化学性质有些相似,化学结构,理化性质: 1) 旋光性 只有1R,2R(-)具旋光性。在无水乙醇中呈右旋，在乙酸乙酯中呈左旋。 2)氯霉素水溶液在p

38、H27范围内易发生酰胺的水解而使其含量下降。 3)硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物，在乙酸钠存在下与苯甲酰氯酰化，再在弱酸条件下与高价铁离子生成紫红色络合物，供鉴别作用。 4）代谢 大部分直接与葡萄糖醛酸结合排出体外，部分经还原、脱卤、水解后再结合排出体外。,构效关系的特点： 1）苯环上对位硝基是必要的活化基团，邻位、间位上的取代均无效。以吸电子基团取代的时候，有较好的抗菌活性。不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性好，注射给药，无刺激性。 2）苯环是必要基团。其他杂环、脂环，抗菌能力下降。,药理性能（作用机理）,主要作用于 细菌70s核糖体的50s亚基,使肽链的增长受阻 抑制了肽链的形成,注

39、：高浓度时或对本品 高度敏感的细菌也呈杀菌作用,通过 脂溶性可弥散 进入 细菌细胞内,抑制转肽 酶,阻止蛋白 质的合成,临床应用,临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆菌染、 重症脆弱拟杆 菌感染、脑脓肿、 肺炎链球菌或 脑膜炎球菌 性脑膜炎同时对青 霉素过敏的患者,所有应用氯霉素 治疗的病人在开 始治疗时必须检 查白细胞、网织 细胞与血小板， 并每34天复查 一次，若出现白 细胞减少应立即 停药。,甲砜霉素与氯霉素是同 一类抗生素，仅是氯霉 素苯环上的硝基为一甲 砜基所取代，其抗菌谱 与氯霉素相似。甲砜霉 素主要从肾脏排泄,尿中 活性浓度较氯霉素高,故 肾功能不良时需减小剂 量。虽然也

40、有血液系统 性，但均为可逆性变化， 不出现再生障碍性贫血,化学合成：,不良反应,白血病,骨髓抑制,灰婴症候群,这种影响很少出现， 但却足以致命， 贫血一般会在 氯霉素治疗完成后 几星期，甚至几个 月后出现，相信是 遗传的因素。虽然 现时未知如何监测 再生不良性贫血的 出现，但仍有建议 在氯霉素治疗期间， 每星期检查血常规两 次。,一份中国的病例 对照研究显示， 氯霉素 引致儿童患 上白血病的风险 有上升的趋势。 若治疗时间 越长，风险亦会 越高,氯霉素治疗很常 见会造成骨髓抑 制，骨髓抑制是 因氯霉素对人体 内的线粒体的有 毒影响。在剂量 达至约20g时， 血红蛋白水平会 出现下降。这种 现象

41、会随用药停 止后而停止，且 亦不会发展成再 生不良性贫血。,静脉注射氯霉素 与一种称为灰婴 症候群有所关联。 这种现象在新生 婴儿的出现是因 为他们未有完全 的肝脏酵素，体 内的氯霉素不能 透过代谢而消去。 这个因素亦会导 致其他不良反应， 包括低血压及发绀。,再生不良性贫血,总 结,主讲人：邹能,抗生素,-内酰胺类抗生素,四环素类抗生素,氨基糖苷类抗生素,大环内酯类抗生素,氯霉素抗生素,青霉素类：,头孢菌素类：,青霉素G（penicillin G，苄青霉素）：,口服无效,抑制粘肽转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成,杀菌作用，属静止期杀菌药,呈浓度依赖性 对需氧菌有效 碱性环境中抗菌活性增强,抑

42、制细菌的蛋白合成,治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板,特点,直接作用于菌体细胞 正在加载抗生素 抗生素则能选择性地作用于菌体细胞DNA、 RNA和蛋白质合成系统的特定环节，干扰细胞的代谢作用，妨碍生命活动或使停止生长，甚至死亡。而不同于无选择性的普通消毒剂或杀菌剂。 具有选择性抗生谱 抗生素的作用具有选择性，不同抗生素对不同病原菌的作用不一样。对某种抗生素敏感的病原菌种类称为该抗生素的抗生谱（抗菌谱）。 有效作用浓度 抗生素是一种生理活性物质。各种抗生素一般都在很低浓度下对病原菌就发生作用，这是抗生素区别于其他化学杀菌剂的又一主要特点。各种抗生素对不同微生物的有效浓度各异，

43、通常以抑制微生物生长的最低浓度作为抗生素的抗菌强度，简称有效浓度。有效浓度越低，表明抗菌作用越强。,滥用抗生素的现状,诊断不明而不对症使用抗生素,给药途经不合理而滥用抗生素,超剂量用药而滥用抗生素,越新型的抗生素临床医生越滥用,多联合用而导致滥用抗生素,患者盲目自购药品而导致滥用抗生素,滥用抗生素的原因,医疗单位缺少合理使用抗生素制约机制,执业医师医疗水平良莠不齐,尤其乡级以下医疗单位,医疗单位和药品零售企业的自身经济利益加速滥用抗,患者对如何正确使用抗生素缺乏正确认识,动物饲料中大量添加抗生素,深恶痛绝的广告宣传,对滥用抗生素问题的对策,制定强有力的抗生素使用规范和使用原则,强化药师给药制度

44、,加强乡村两级医疗机构执业医师合理使用抗生素的专业培训,加强药品零售企业销售抗生素的管理,坚决禁止饲料中用抗生素作为添加剂,坚决杜绝媒体对抗生素功效宣传,参考文献,药物化学笔记。药物立体化学。药物化学教程。 Lancaster T, Stewart AM, Jick H. Risk of serious haematological toxicity with use of chloramphenicol eye drops in a British general practice database. Brit Med J. 1998, 316: 667. PMID 9522792. Ric

45、h ML, Ritterhoff RJ, Hoffman RJ. A fatal case of aplastic anemia following chloramphenicol therapy. Ann Intern Med. 1950, 33: 145967. Nagao T, Mauer AM. Concordance for drug-induced aplastic anaemia in identical twins. N Engl J Med. 1969, 281: 7. Holt R. The bacterial degradation of chloramphenicol.

46、 Lancet. 1967, i: 1259. Wallerstein RO, Condit PK, Kasper CK, et al. Statewide study of chloramphenicol therapy and fatal aplastic anaemia. J Am Med Assoc. 1969, 208: 2045. Shu XO, Linet MS, Gao RN, Gao YT, Brinton LA, Jin F. Chloramphenicol use and childhood leukaemia in Shanghai. Lancet. 1987, ii:

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48、2934. PMID 3529436. Mulhall A, de Louvois J, Hurley R. Chloramphenicol toxicity in neonates: its incidence and prevention. (Scanned copy & PDF). Br Med J (Clin Res Ed). 1983, 287 (6403): 14247. PMID 6416440. Forster J, Hufschmidt C, Niederhoff H, Knzer W. Need for the determination of chloramphenico

49、l levels in the treatment of bacterial-purulent meningitis with chloramphenicol succinate in infants and small children. Monatsschr Kinderheilkd. 1985, 133 (4): 20913. PMID 4000136,注：部分数据来源于网络，仅供参考,抗生素的相关知识补充,主讲人：胡施颖,争议,根据美国疾病控制中心提供的数据，美国国内2008年发生的因使用抗生素而送往急救的人数达142505人，占美国全国全部急救人数的19%。其中，78%属于抗生素过敏

50、。但是，没有报道因使用抗生素而死亡的病例。 射35支抗生素，导致肾功能损伤，许久不小便，身体难以承受而死亡。 2012年2月20日，关于抗生素的使用问题再起争议，患者投诉称，医院严控抗生素，致抗生素“一药难求”，使得病人小病拖成大病。 2012年3月28日，英国每日邮报报道称，科学家研究认为，抗生素的使用可能是肥胖症的病因之一，原因是抗生素能改变人的内脏环境，改变人体内的菌群结构而致使肥胖症发生。,使用误区 9种,误区1：抗生素=消炎药 抗生素不直接针对炎症发挥作用，而是针对引起炎症的微生物起到杀灭的作用。消炎药是针对炎症的，比如常用的阿司匹林等消炎镇痛药。 适用于由细菌引起的炎症，而对由病毒

51、引起的炎症无效。人体内存在大量正常有益的菌群，如果用抗生素治疗无菌性炎症，这些药物进入人体内后将会压抑和杀灭人体内有益的菌群，引起菌群失调，造成抵抗力下降。日常生活中经常发生的局部软组织的淤血、红肿、疼痛、过敏反应引起的接触性皮炎、药物性皮炎以及病毒引起的炎症等，都不宜使用抗生素来进行治疗。,使用误区,误区2：抗生素可预防感染 抗生素仅适用于由细菌和部分其他微生物引起的炎症，抗生素是针对引起炎症的微生物，是杀灭微生物的。没有预防感染的作用，相反，长期使用抗生素会引起细菌耐药。 误区3：广谱抗生素优于窄谱抗生素 抗生素使用的原则是能用窄谱的不用广谱，能用低级的不用高级的，用一种能解决问题的就不用两种，轻度或中度感染一般不联合使用抗生素。在没有明确病原微生物时可以使用广谱抗生素，如果明确