药物化学-第五章--抗生素-内酰胺

1、抗 生 素,Antibiotics,Antibiotics,学习要点,掌握： 治疗细菌性感染抗生素的分类；-内酰胺类抗生素的结构类型和特点，重点药物的结构、理化性质、结构改造的思路及方法； 四环素类药物的基本结构、理化性质、构效关系及代表药物，重点药物多西环素、米诺环素等； 氯霉素的结构特点，药物缺点及其结构改造的衍生物； 以6-氨基青霉烷酸为基本母核的半合成青霉素的一般合成方法及代表药物； 熟悉： 头孢菌素的发展概况，半合成方法； 氨基糖苷类抗生素的主要类型； 大环内酯类抗生素红霉素及其结构改造衍生物,杆 菌,博代杆菌,梭状杆菌,大肠杆菌,螺 旋 菌,葡萄球菌,链 球 菌,沙 门 菌,革 兰

2、 氏 染 色 菌体呈深紫色者为阳性菌，常以 G+ 表示。 （Gram-positivebacteria） 呈淡红色者为阴性菌，常以 G- 表示。 (Gram-negativebacteria),最初是丹麦医师革兰首先发现和使用。 先将细菌涂在玻片上，结晶紫初染，加碘液后用酒精脱色。再用稀复红复染，菌体呈紫色的为革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌等；菌体呈红色的为革兰氏阴性菌，如痢疾杆菌、脑膜炎双球菌等，属革兰氏阴性细菌。,革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌细胞壁结构的比较 革兰氏阳性菌和阴性菌的细胞壁结构显著不同，导致两类细菌在染色性、抗原性、毒性、对某些药物的敏感性等方面的很大差异。,革兰氏阳性菌,特

3、 征,革兰氏阴性菌,强 度,较 坚 韧,较 疏 松,磷壁酸,外 膜,肽聚糖层数,肽聚糖含量,厚 度,厚，2080nm,薄，510nm,多，可达50层,少，13层,占胞壁干重5080%,占胞壁干重1020%,基 本 概 念 1、 抗菌药物（antibacterial drugs）： 指对病原菌具有抑制或杀灭作用，用于防治细菌感染性疾病的一类药 物；属于化疗药的范畴。 2、 化学治疗（chemotherapy）： 指应用化学药物对细菌、真菌、病毒、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的治疗过程，简称化疗。所用药物称化学治疗药物，简称化疗药。包括抗菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药等。 3、 抗菌谱（an

4、tibacterial spectrum）：是指药物的抗菌范围。 窄谱：仅对单一菌种或菌属有抗菌作用。如异烟肼等。 广谱：对多数革兰阳性、阴性细菌有抗菌作用，还对衣原体、支原体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。如：四环素类、氯霉素等。 4. 抗菌活性（antibacterial activity）：抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。,抑菌药（bacteriostatic drugs）： 能抑制细菌生长繁殖的药物。如:大环内酯类(红霉素)等。 评价指标：最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 杀菌药（bacterioc

5、idal drugs）： 能杀灭细菌的药物。如：-内酰胺类抗生素等。 评价指标：最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）表示。指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度，其值越小则抗菌活性越强。,5、化疗指数（chemotherapeutic index，CI） 概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的 半数有效量(ED50)的比值。 意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。 注意：化疗指数越大并非绝对安全。（青霉素过敏性休克） 6、抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE） 抗

6、生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度或已消失时，抑制细菌的效应仍持续一定时间。如青霉素类和头孢菌素类抗菌药的抗生素后效应十分明显。PAE的确切机制尚不清楚。,抗菌药物作用机制 细菌维持其生长繁殖，有赖于其结构完整和代谢功能正常。 抑制细胞壁粘肽的合成： 细胞壁粘肽合成分为三个阶段. 胞内阶段: 合成粘肽的前体物质N-乙酰葡糖胺(GNAC)、N-乙酰胞壁酸 (MNAC) 及其10肽等。磷霉素、环丝氨酸作用于该环节。 胞膜阶段: 合成的粘肽前体在细胞膜形成肽聚合物直链+10肽链。万古 霉素、杆菌肽作用于该环节。 膜外阶段: 在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结。青霉素及头孢菌素 等-内酰胺类与转肽酶

7、共价结合使其乙酰化而失活，阻止了胞 膜外粘肽链的交叉联接。 由于细胞壁的缺损，菌体内的高渗压在等渗环境中因水分不断渗入，致使细菌膨胀 变形，加上激活自溶酶，使细菌破裂溶解而死亡。,2. 增加胞质膜的通透性 多肽类 增加细菌胞膜的通透性 如：多粘菌素B、E具有表面活性 的双极分子，与膜中磷脂结合破坏脂质双层结构。 多烯类 增加真菌胞膜的通透性 如：制霉菌素、两性霉素B与胞膜 上的麦角固醇类结合，使通透性增加、菌内容物外泄而死。,3. 抑制生命物质的合成 抑制核酸的合成：喹诺酮类 抑制细菌DNA回旋酶。 利福平抑制DNA依赖的RNA多聚酶。 抑制叶酸的合成：磺胺抑制二氢叶酸合成酶。 甲氧苄啶抑制二

8、氢叶酸还原酶。,叶酸参与核酸的嘧啶和嘌呤的合成, 抑制蛋白质合成：,氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性，阻止肽链的延长.,药物作用靶点：作用于细菌核糖体30S亚基的药物：,氨基糖苷类、四环素类；,作用于细菌核糖体50S亚基的药物：,氯霉素、大环内酯类、林可霉素类。,药物作用环节：,氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；,四环素类阻止氨基酰tRNA进入A位与mRNA核糖体复合物结合，抑制肽链的延长。,mRNA,转录酶,核糖体,阻碍细胞壁合成： 青霉素类； 头孢菌素类; 万古霉素； 磷霉素,阻碍蛋白质合成： 氨基糖苷类； 四环素类； 氯霉素； 红霉素。,影响RNA合成：利福平,细

9、胞膜,影响叶酸合成： 磺胺类, TMP,抑制DNA合成： 喹诺酮类,影响细胞膜通透性： 多粘菌素B 两性霉素B 制霉菌素,抗菌药物杀菌作用的主要机制,细菌对抗菌药物的耐药性 （一）概 念 耐药性（resistance）又称抗药性：细菌对抗菌药物的敏感性降低。 固有耐药性（intrinsic resistance）：是由细菌染色体基因组决定而代代相传的天然耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药。（MDR) 获得耐药性（acquired resistance）：是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，大多由质粒介导其耐药性，但亦可由染色体基因突变引起。而前者更具临床意义。如：金葡菌对青霉素的耐药

10、。 注意：耐药性：病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。 耐受性：人体对药物的敏感性降低。,（二）耐药性产生的机制,1、产生灭活酶、水解酶：如-内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的 -内酰胺环打开使药物失效。,钝化酶（合成酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷转移酶等，可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。,2、降低细胞膜的通透性：细胞膜结构与通透性改变，孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内；四环素、氯霉素等的耐药机制。,3、主动转运泵作用：有些耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。,5、细菌改变代谢途径： 如细菌对磺胺

11、药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。,4、改变药物作用的靶位, 耐药菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药。, 增加靶蛋白的数量，如金葡菌对甲氧西林耐药。, 生成与抗生素亲和力低的新靶蛋白，如耐药金葡菌对 -内酰胺类抗生素产生的耐药。,抗菌药物的合理应用 （一）抗菌药物应用的基本原则： 尽早确定感染性疾病的病原诊断。 正确选药：根据药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学过程和不良反应选用合适的抗菌药。 适当的剂量与疗程：根据患者的生理（年龄、性别等）机能状态、免疫力、肝肾功能等调整给药剂量和时间。 防止抗菌药的滥用：杜绝不必要的用药如病

12、毒感染等。 严格控制预防用药: 预防用药的指征为： 预防风湿热复发，如用苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌。 （心内膜炎、系统性红斑狼疮、血管炎、慢性肾炎） 传染性疾病流行期预防传播，如SD预防流脑。 预防外科手术后感染，如新霉素用于肠道术前给药。 其他，如青霉素预防复杂的外伤、战伤所致的气性坏疽。 6. 合理地联合用药。,（二）抗菌药物的联合应用 1. 联合用药的目的： 增强疗效 减少不良反应 延缓或减少耐药性的产生 扩大抗菌谱 2. 联合用药的指征 病因未明的严重感染，如：急性重症感染 单一药物难以控制的严重感染，如：细菌性心内膜炎 单一药物难以控制的混合感染，如：腹腔脏器穿孔 长期用药易

13、产生耐药性，如抗结核药 联合用药使毒性较大的药物减少剂量，如两性霉素B与氟胞嘧啶合用 药物不易渗入的部位感染，如：青霉素 + SD治疗流脑,合理联合用药 抗菌药按作用性质的分类： I 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 II 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 III 抑制细菌蛋白质合成药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类 IV 慢效抑菌药： 磺胺类,学习要求,重点掌握： 1、治疗细菌感染抗生素的分类； 2、-内酰胺类抗生素的作用机制、结构特点以及重点药物的结构、理化性质、结构改造的思路及方法，包括青霉素、氨苄西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢曲松、亚胺培南等； 3、四环素类

14、药物的基本结构、理化性质、构效关系及代表药物，重点是多西环素、米诺环素； 4、氯霉素、红霉素的结构特点、缺点、结构改造的衍生物； 5、氨基糖苷类和大环内酯类抗生素的主要类型。,第一节 概述 第二节 -内酰胺类抗生素 第三节 氨基糖苷类抗生素 第四节 大环内脂类抗生素 第五节 四环素类抗生素 第六节 其他抗生素,本章主要内容,第一节 概述,一、抗生素的定义:,某些细菌/放线菌/真菌等微生物在其生命活动中产生的具有生理活性(或药理活性)的次级代谢产物及其衍生物, 或化学合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对它种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭/抑制作用的药物。,微生物药物:包括具有抗微生物感染

15、和抗肿瘤作用的传统抗生素以及特异性酶抑制剂/免疫调节剂/受体拮抗剂/抗氧化剂等。本章主要介绍抗细菌性感染的抗生素。,1、抗生素的微生物合成,发酵,提纯,菌种,培养基,发酵条件,溶媒法,离子交换法,沉淀法,吸附法,2、抗生素的化学合成,全合成,半合成,微生物在人工环境下(培养基)进行新陈代谢产生抗生素的过程。,从发酵液中提出抗生素，通过精制使之符合药典的要求。,3、寻找新抗生素的途径 已知微生物药物的化学修饰,合成、半合成抗生素占新上市抗生素的比例:,半合成抗生素的研究目的: 通过修饰结构，改进原抗生素的性能，创制出具有特点的新药。,氨基糖苷类抗生素：链、卡那、庆大、新霉素及氨基环醇类,大环内酯

16、类抗生素: 红霉素及其衍生物, 麦迪霉素类,、螺旋霉素类,四环素类抗生素,天然四环素类：四环素、金霉素、土霉素,半合成四环素类：多西、美他、米诺环素等,其它类别抗生素: 氯霉素及其衍生物磷霉素、创新霉素,-内酰胺类抗生素,4、抗生素的分类,内酰胺类,典型-内酰胺类,非典型-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,天然青霉素类,半合成青霉素类,耐酸,耐酶,广谱,头孢菌素C,半合成头孢菌素类,非典型青霉素类,非典型头孢菌素类,单环-内酰胺类：,氧青霉烷类：克拉维酸,碳青霉烯类：硫霉素,青霉烯类,青霉烷砜类,舒巴坦,他唑巴坦,氧头孢烯,碳头孢烯,诺卡霉素、安曲南等,二、抗生素的作用机制:,mRNA,转录酶,

17、核糖体, 抑制细胞壁的合成， 青霉素类；头孢菌素类;, 影响蛋白质的合成，如氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、氯霉素等,抑制RNA合成，如放线菌素,抑制DNA合成， 如丝裂霉素C, 阻断细胞膜生成，如 黏菌素、两性霉素B,抗生素的作用靶标,通常可将抗生素按照作用周期分为三类： 第一类作用于细菌繁殖期，如青霉素和头孢菌素； 第二类作用于静止期，如氨基糖苷类和多粘菌素类； 第三类是可以抑制细菌蛋白质合成的药物，如大环内酯类、四环素和氯霉素。 抗生素要根据作用机制合理使用。,第二节 -内酰胺类抗生素,-内酰胺环 四原子环组成的-内酰胺环的抗生素,一、概论,-内酰胺环的作用： 发挥生物活性的必需基团

18、-内酰胺环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 分子张力比较大 使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活,经典-内酰胺类 含6-APA和7-ACA结构,非经典-内酰胺类,P-117,-内酰胺抗生素的分类：,P-117,1、-内酰胺类抗生素结构特点,(1) 一四元-内酰胺环且通过N原子和邻近的C原子与另一五元环或六元环相稠和(氢化噻唑环和部分氢化噻嗪环);,(2) 与-内酰胺环稠和的环上有一个羧基且处于N的邻位;,P-117,(4) 稠和环不共平面，青霉素沿着C-5，N-1轴折叠，头孢菌素沿着C-6，N-1轴折叠;,(5) 青霉素类抗生素的母核上有3个C*，只有绝对构型为2S, 5R, 6R的具有活

19、性;头孢菌素抗生素母核上有2个C*，仅6R,7R有抗菌活性；,(3) -内酰胺环羰基-碳有一酰胺基侧链;,P-117,-内酰胺类抗生素通过与细菌的转肽酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）结合，抑制细胞壁粘肽链的交联，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；,2、-内酰胺类抗生素的作用机制,P-118,细菌细胞壁的主要成分是肽聚糖(粘肽)，由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成。在细菌细胞壁的合成过程中，线形高聚物在粘肽转肽酶的催化下经转肽（交联）反应形成网状的细胞壁。,转肽酶，羧肽酶和内肽酶等

20、,-内酰胺酶的作用示意图,产生耐药性的主要机制,P-119,生成-内酰胺酶,青霉氧酸,产生耐药性的主要机制,靶点PBPs结构改变导致靶蛋白与抗生素亲和力降低 药物对PBPs结合率下降，或产生与-内酰胺类药物亲和力很低的PBPs，引起耐药性。 细菌细胞膜通透性改变 细胞膜通透性改变导致抗菌药物无法渗入或减少药物进入细胞体内。 主动外排机制 细菌细胞膜上存在外排蛋白，可将抗生素泵出细胞壁。,青霉素的发现者Flemming. 1929发现，1941医用,二 、青霉素类(Penicillins),英国的医生、细菌学家 Alexander Fleming,澳大利亚出生的病理学家 Lord Howard

21、Walter Florey,英国生物化学家 Ernst Boris Chain,1945获诺贝尔生理与医学奖,1、天然青霉素：青霉菌培养液,天然青霉素：对G+，某些螺旋体及放线菌有效。,1、抗菌谱窄，对G-无效； 2、不耐酸，不能口服，需注射； 3、易发生过敏反应； 4、不耐酶，易产生耐药性； 5、在碱性条件下也不稳定，化学稳定性差; 6、其钠盐及钾盐排泄快,作用时间短等,第一个用于临床的抗生素，侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 化学名称:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸; (2S,5R,6R)-3,3-Dime

22、thyl-6-(2-benzyl-acetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0heptane-2-carboxylic acid;,临床使用为其钠或钾盐的粉剂，再与水配对。,口服易被胃酸破坏，肌注吸收快而完全。0.5h达血浓度高峰，血浆白蛋白结合率约60%， 分布全身细胞外液，但脑脊液中较低。 以原型迅速经尿排出，其中10%肾小球滤过，90%肾小管分泌。t 为 0.5h。,体内过程,吸 收,分 布,消 除,抗菌作用,青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；,敏感菌株包括G+菌、部分G-球菌及螺旋体。,但对大多数的G-杆菌无效，对金黄色葡萄球菌产生的_内酰胺

23、酶不稳定。,临 床 应 用 首选于敏感的各种G+球菌、 螺旋体所致的感染。 1、溶血性链球菌 引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、猩红热、产褥热及败血症等；绿色链球菌 引起的心内膜炎； 2、肺炎球菌 引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3、G+杆菌 感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌 引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌 引起的淋病 5、钩端螺旋体 病、梅毒、回归热； 6、放线菌病,不良反应,1. 过敏反应 主要不良反应,表 现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等,防 治：（1）询问过敏史；,（2）皮 试；,（3）药物新鲜配制；,

24、（4）作好抢救准备首选肾上腺素,-内酰胺类抗生素的过敏反应,过敏源,外源性:来自生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质;,内源性:来自生产,储存和使用过程中-内酰胺环开环物自身聚合,包括青霉噻唑蛋白, 青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物等高分子聚合物(2,3,4,5聚体).,过敏性休克 休克是指有效血容量不足以维持重要生命器官的功能。 青霉素过敏性休克就属于典型的型（速发型）变态反应。是迅速发生的全身性炎性反应。迅速释放大量的组织胺等炎性介质，导致体循环血管的扩张，血管的通渗性增加，有效血容量锐减，静脉回心血量不足，血压下降。伴有血管性水肿，气管痉挛，皮肤瘙痒及粘液分泌增多。累及机体多个系统器管，其

25、中心血管及呼吸系统的损伤常可危及生命。,肾上腺素 (Epinephrine)是救治初期的主要措施，其通过增加细胞内cAMP的浓度而减少，抑制炎性介质的合成释放，并有对抗炎性介质损伤的作用。常规的肾上腺素浓度是1: 1000，用于皮下及肌肉注射；而静脉及气管内给药浓度为1: 10,000。静脉滴注5% GS 250ml + 肾上腺素1mg（4 g/min），1- 4 g/min。 H1-受体阻断剂盐酸苯海拉明(Diphenhydramine hydrochloride)，H2-受体阻断剂雷尼替丁(Ranitidine)，具有对抗炎性介质损伤的作用。 选择性的2-受体激动剂沙丁胺醇(Albuter

26、ol)，以及支气管平滑肌松弛剂氨茶碱(Aminophylline)，具有支气管解痉作用。 阿托品(Atropine)可用于心脏阻滞及顽固性支气管痉挛的治疗。,2、半合成青霉素,针对青霉素的缺点，推进其半合成研究，得到许多半合成青霉素，目前临床使用的产品约有40多种。,以青霉素母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料, 在-NH2位连接不同侧链合成的一系列衍生物。,P-123,常用的接侧链的方法：酰氯法、酸酐法、DCC法、固相酶法,常见半合成青霉素的化学结构式,（1）耐酸青霉素类,（2）耐酶青霉素类,（3）广谱青霉素类,（4）长效青霉素,（1）耐酸青霉素类 -苯氧青霉素类,P-123,酰胺侧链的

27、-碳原子上都有吸电子基，由于吸电子的诱导效应，阻碍了青霉素在酸性条件下电子转移不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。,青霉素V的发现使人们对耐酸青霉素的结构特征有了充分的认识,在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸前体得到青霉素V。,特 点： 耐酸不耐酶, 可口服, 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,（1）耐酸青霉素类 -苯氧青霉素类,（2） 耐酶青霉素类 -异噁唑类青霉素,甲氧西林（methicillin）苯唑西林（oxacillin）,氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin）,P-124,在容易受-内酰胺酶攻击部位附近，引入立体结构比较大的基团，造成对-内酰胺酶进攻的受

28、阻，从而设计一系列耐酶青霉素。,特 点： 耐 酸 耐 酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,（2） 耐酶青霉素类 -异噁唑类青霉素,甲氧西林是第一个用于临床的耐酶青霉素，后来用杂环异恶唑取代苯环，杂环3位和5位分别以苯基和甲基取代得到苯唑西林。,甲氧西林（methicillin） 苯唑西林（oxacillin）,（3）广谱青霉素类,氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等,特 点 耐 酸可口服，, 不耐酶对耐药金葡菌感染无效, 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,P-124,在6位侧链羰基的位引入

29、极性大的取代基，-NH2、-COOH以及-SO3H亲水性基团，改变药物极性，扩大抗菌谱。,（4）长效青霉素,替莫西林（temocillin） 匹胺西林（pivampicilin）,特点： 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定, 主用于G-杆菌所致的尿路感染,P-124,将2位游离羧基酯化，改善药代动力学，延长作用时间,青霉素类药物的构效关系,氨苄西林(ampicillin),氨苄西林和阿莫西林都具有抗革兰阳、阴性菌的良好效果。结构特点：含有芳环的侧链-碳上引入极性或亲水性基团。可口服，但氨苄西林吸收不好，阿莫西林口服吸收好，与苯环上的羟基有关。,侧链为苯甘氨酸，共四个手性碳，临床应用右旋体，侧链碳为R

30、-构型。 广谱青霉素，适用于G+球菌、杆菌、厌氧菌所致呼吸道、尿道、肠道等感染，还可用于百日咳、脑膜炎等。,典型药物：,以酰氯法和酸酐法制备,阿莫西林(Amoxicillin),化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸；,主要临床用途：广谱青霉素,用于上呼吸道感染,泌尿生殖道感染,皮肤软组织感染,下呼吸道感染以及伤寒及钩端螺旋体病。,用药特点：耐酸,口服吸收好,侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型,6-氨基青霉烷酸的制备,以Penicillin

31、 G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合 (1)酰氯法 (2)酸酐法 (3)DCC法,半合成青霉素的制备,三、头孢菌素类 (Cephalosporins),头孢菌素C,头孢菌素N,头孢菌素P,头孢菌素类包括天然头孢菌素和半合成头孢菌素。 天然头孢菌素由头孢菌属中的真菌产生，有头孢菌素C和头霉素C等。,Cephalosporin C的结构特点,Cephalosporins的母核是四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。“四元环骈六元环”的稠合体系受到

32、的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 Cephalosporin C-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。,P-128,Cephalosporin C的结构特点,3位易代谢而失活,P-128,Cephalosporin C的结构特点,结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。C-位乙酰氧基和C-2-C-3双键以及-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，当受到亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致-内酰胺环开环，Cephalosporins失活。,半合成头孢菌素可进行

33、结构改造的部位,I是抗菌谱的决定性基团扩大抗菌谱，提高抗菌活性 II能影响对-内酰胺酶的稳定性耐酶 III对抗菌效力有影响。 IV能影响抗生素效力和药物动力学性质。,酯化后得到延长作用时间的前药,由链霉菌产生，包括A、B、C三种，其中头霉素C抗菌活性较强，化学结构与头孢菌素C类似，3位为氨基甲酸酯，7为甲氧基；本品对G-效用较强，对-内酰胺酶的稳定性优于多数头孢菌素。,头 霉 素,P-131,对部位结构改造获得头霉素类，由7-H变为7-甲氧基,氧头孢烯类,Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins为氧头孢烯类

34、，是非天然的-内酰胺抗生素。,拉氧头孢(Latamoxef),P-132,部位结构改造产物,头孢甘氨,氨苄西林,阿莫西林,头孢甘氨能抑制绝大多数革兰氏阳性菌和奈 瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌，但常需要 较高浓度。体内易迅速代谢转化为活性很差 的去乙酰氧基代谢物。现在临床已不用。,头孢氨苄 cefalexin,比头孢甘氨稳定，口服吸收较好,部位结构改造产物,对部位最有效的改造是引入含氮杂环或双环，均为带正电荷的季铵结构，增强抗菌活性和耐酶耐药性。,第一代,第二代,第三代,第四代,对G-的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。,对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：

35、抗酶性能强，抗菌谱广。,对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品 种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。,3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。,半合成Cephalosporins衍生物分类,半合成头孢菌素的方法,Cephalosporin C也可以通过裂解方法得到7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二种，化学裂解法和酶水解法。化学方法比较复杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和Penicillin G裂解原理相似，但由于Cephalosporin C的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。,半合成头孢菌素的方法,Cefalexin(头孢氨苄)的母核为去乙

36、酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)，由Cephalosporin C或7-ACA来制备通常比较困难，工业生产上则利用来源较为广泛的Penicillin为原料，通过扩环的方式来制备。,P-135,碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环-内酰胺抗生素通常称为非经典的-内酰胺抗生素。 -内酰胺酶抑制剂也属于非经典-内酰胺抗生素。,四、非典型-内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂,（一）碳青霉烯类 沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。又称硫霉素

37、，属于碳青霉烯类-内酰胺，抗菌谱较广，抗菌活性也较强，对-内酰胺酶有较强抑制作用。 缺点：但需与西司他丁（脱氢肽酶-1抑制剂）合用。,硫霉素(thienamycin),西司他丁(cilastatin),非典型-内酰胺类抗生素,P-140,构效关系研究:, 4位引入取代基可提高对肾脱氢肽酶的稳定性，但抗菌活性明显下降;, 3位引入亚氨基即可提高结构稳定性也可增强对肾脱氢肽酶的稳定性;,亚安培南(imipenem)，20世纪80年代，Merck,P-140,亚胺培南是第一个有临床价值的碳青霉烯类药物。, 3位杂环取代，4位甲基取代。结构稳定，广谱，单独使用兼有抗菌和抑酶作用，对厌氧需氧菌有很强杀灭作用（对肾脱氢肽酶稳定）。,美罗培南(meropenem),P-140,(二)单环类-内酰胺抗生素,由诺卡霉素(Nocardicins)的发现而开始 -内酰胺抗生素中的双环结构并非抗菌活性所必须。,诺卡霉素A (nocardicin A),非典型-内酰胺类抗生素,P-138, 对其母核3-氨基进行修饰制备多种衍生物。氨曲南(