非线性回归和统计矩原理

1、非线性回归 （nonlinear regression）,非线性回归：有一类模型，其回归参数不是线性的，也不能通过转换的方法将其变为线性的参数。 非线性函数的求解一般可分为将非线性变换成线性和不能变换成线性两大类。,可转化为线性的非线性,指数函数模型 指数函数模型：Y1=A1ebX 上式两边取对数：lnY1=lnA1+bX 令Y=lnY1，lnA1=A 原模型化为标准的线性回归模型：Y=A+bX,可转化为线性的非线性,幂函数模型 幂函数模型：Yi=AXib 上式两边取对数：lnYi=lnA+blnXi 令Y=lnYi ,A=lnA,X=lnXi， 原模型化为标准的线性回归模型：Y=A+bX,不

2、可转化为线性的非线性,不可转化为线性的非线性,非线性最小二乘法,2.1.4,2.1.3,不可转化为线性的非线性,现在的问题在于如何求解非线性方程(2.1.4)。 对于多参数非线性模型，用矩阵形式表示(2.1.1)为 Y=f(X,)+ (2.1.5) 其中各个符号的意义与线性模型相同。向量的普通最 小平方估计值应该使得残差平方和,（2.1.6）,不可转化为线性的非线性,2.高斯-牛顿迭代法,对于非线性方程(2.1.4)，直接解法已不适用，只能采用迭代解法，高斯-牛顿(Gauss-Newton)迭代法就是一种较为实用的一种。,(2.1.3),代入(2.1.3)，得到：,不可转化为线性的非线性,于是

3、，将(2.1.3)取极小值变成对(2.1.8)取极小值。,不可转化为线性的非线性,如果有一个线性模型：,最小。比较(2.1.8)与(2.1.10)后发现，满足使(2.1.10)达到 最小的估计值 同时也是使(2.1.8)达到最小的 。,统计矩原理 (Statistical moment theory),统计矩原理 也称为矩量法 统计矩源于概率统计理论，将药物的体内转运过程视为随机过程 血药浓度-时间曲线可看作是药物的统计分布曲线，用于统计矩分析。 主要优点:不受数学模型的限制，适用于线性动力学的任何隔室模型,概率统计相关知识,1随机变量 随机变量是指在试验或观察的的结果中能取得不同数值的量，他

4、的取值随偶然因素而变化，但又遵从一定的统计学规律。 随机变量又可分为离散型和连续型。离散型随机变量仅可取得有限个或无限可数多个数值；连续型随机变量可取得某一区间内任何数值,2. 数学期望和统计矩量,（1）数学期望（总体均值） 设连续变量X(a，b)的概率密度函数为f(x)。而函数在(-，+)区间是有限值，则样品的总体均值(数学期望)为:,概率密度函数的主要性质,(1),(2),（2）原点矩（均值） 样品随机变量x的k次幂的数学期望，称为随机变量x的k阶 原点矩。即,k=0 0阶原点矩 k=1 1阶原点矩 k=2 2阶原点矩,（3）中心矩(方差) 样品随机变量x的离差的k次幂的数学期望，称为随机

5、变量x的k阶中心矩（vk），则,一、 统计矩概念,当一定量的药物进入机体后，具有相同化学结构的各个药物分子，通过身体的过程是一个随机过程，血药浓度-时间曲线通常可看成是一种统计分布曲线，可用于统计分析。,设在时间t，血药浓度为C，则药时曲线下的面积AUC为,零阶矩,零阶矩 (zero moment),将血药浓度-时间曲线下面积定义为零阶矩, 即： ：药-时曲线末端直线部分的lnC对t线性回归的斜率 Cn：最末测定的血药浓度值,一阶矩 (First moment),AUMC: 时间与血药浓度的乘积-时间曲线下面积(AUMC)，即以tC对t作图，所得曲线下的面积。,一阶矩的计算,可用梯形法求出,可

6、用积分法求出（分部积分法）,那么,则,平均滞留时间(MRT， mean residence time),平均滞留时间：即药物分子在房室或体内滞留时间的平均值。,第i件事发生的时间,经过ti时间段第i件事发生的频率,则事件的平均时间为,对于连续性变量有,理论上，正态分布的累积曲线，“平均”发生在样本总体水平的50%处 对数正态分布的累积曲线，“平均”则发生在样本总体水平的63.2%处 MRT表示从给药后到药物消除63.2%所需要的时间。,前提条件：体内过程符合线性过程,用矩量法估算药物动力学参数,生物半衰期 t 清除率 CL 稳态表观分布容积 Vss 平均稳态血药浓度 Css 达稳分数 fss,

7、MRT为给药剂量或血药浓度消除63.2%所需的时间， MRT = t0.632,一. 生物半衰期,由广义积分值计算,= 0.693 MRTiv,静脉滴注(inf)求算T1/2,因为滴注为恒速滴注，所以注入体内的药量符合正态变化，平均注入时间为T/2。通过静脉滴注实验数据求出MRTinf以后，就可以间接得到MRTiv，然后根据上述关系式进一步求出k和T1/2。,T为静脉滴注的持续时间,二. 清除率,清除率：静脉注射给药后剂量标准化的血药浓度-时间曲线的零阶距量的倒数 X0为静注给药剂量；AUC就是零阶矩量 常通过静脉注射一定剂量求算,三. 稳态表观分布容积Vss,稳态表观分布容积为表征药物分布的

8、重要参数。根据统计矩原理，Vd可在药物单剂量静注后仅仅通过清除率与平均留时的简单相乘求得：,静脉滴注：,式中：T为滴注持续的时间；滴注剂量X0等于滴注速度k0乘以T,四. 平均稳态血药浓度,平均稳态血药浓度等于稳态时一个剂量间期内药 时曲线下面积除以给药间隔时间（）,我们已经证明在稳态时一个剂量间期内药-时曲线下 面积等于单剂量给药时曲线下面积，即：,因此,前面已经证明：用单室模型表征的药物，达到稳态的某一份数所需要时间与该药的生物半衰期有较简单的函数关系。,五、达稳时间,移项得,取对数后,而具有多室特征的药物则情况较为复杂，统计矩原理为解决这一问题提供了独特的方法。采用多剂量给药时用相同的给药方法作单剂量给药，通过面积分析可以预计达稳态某一分数所需的时间，即,达稳分数,用矩量法研究体内过程,吸收动力学 研究药物吸收动力学时，常以ka(表观一级速率常数)表示吸收快慢。 MAT=MRTniMRTiv 式中，MRT为平均吸收时间，MRTni为非瞬间方式给药后的平均滞留时间，MRTiv 为静脉注射后的平均滞留时间。 单纯一级速率过程时，则： MAT=,当药物制剂为非静脉给药时，则： MAT=MRTni- 根据非瞬时给药特征，可得到： M