氨基的保护及脱保护策略

1、古典化学合成反应的标准操作氨基的保护和脱保护策略编者：彭宪药明康德新药开发有限公司化学合成部目录1 .氨基的保护和脱保护的概要22 .烷氧羰基类2-1 .苄氧羰基(cbz )42-2 .叔丁氧羰基(BOC )162-3 .笏甲氧羰基(Fmoc )282-4 .烯丙基氧羰基(alloc )342-5 .三甲基硅氧羰基(teoc )362-6 .甲(或乙)氧羰基3 .酰基类3-1 .邻苯二甲酸酰基(PHT )3-2 .对甲苯磺酰(tos )23-3 .三氟乙酰基(TFA )4 .烷基类4-1 .三丁基(TRT )574-2.2，4 -二甲氧基苄基(dmb )634-3 .对甲氧基苄基(PMB )6

2、54-4 .苄基(bn )701 .氨基的保护和脱保护的概要选择一个氨基保护基时，必须慎重考虑所有反应物、反应条件和参与设计反应过程的所有官能团。 首先，评价所有的反应官能基，在设定的反应条件下特定不稳定且需要保护的物质，在充分考虑保护基的性质的基础上，选择符合反应条件的氨基保护基。 接着，需要同时除去几个保护基时，用相同的保护基保护不同的官能基是有效的(例如，苄基的可保护羟基是醚，保护羧酸是酯，保护氨基是氨基甲酸酯)。 选择性除去保护基只能采用不同种类的保护基(例如，由一个Cbz保护的氨基可以除去氢，而由另一个Boc保护的氨基是稳定的)。 另外，对保护的生成和除去速度的影响也是从电子和立体的

3、因素考虑的(例如，与羧酸叔丁酯相比，生成和除去非常困难)。 最后，如果难以找到适当的保护基，则适当地调整反应路径以不需要保护官能团，重新设计本来在反应中反应而使保护基稳定的路径，或者看是否有应用前体官能团(硝基、酰亚胺等)的可能性，不需要保护基的新的合成合成反应通常需要保护伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香族氮杂环中的氨基。 已经使用的氨基保护基很多，总结起来可以分为烷氧基羰基、酰基、烷基三种。 烷氧羰基被使用最多的原因是，被N-烷氧羰基保护的氨基酸在肽接合时不易被外消旋化。 伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚和其他芳香族氮氢，可以选择适当的保护基进行保护。 下表列举了几个有代表性的氨基保护基。

4、几种代表性的常用氨基保护基结构缩写应用。引进条件脱离条件Cbz系列伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Cbz-Cl/Na2CO3/CHCl3/H2OH2/Pd-C、氢供体/Pd-C、BBr3/CH2Cl2 or TFA、HBr/HOAc等PS公司伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Boc2O/NaOH/diox/H2O、Boc2O/MeOH、Boc2O/Me4NOH/CH3CN3MHCl/EtOAc，HCl/MeOH or diox，TosOH/THF-CH2Cl2，Me3SiI/CHCl3orCH3CNPS一级胺、二级氨等Fmoc-Cl/NaHCO3，/diox/H2O20%哌啶/DMF、50%哌啶/C

5、H2Cl2等Alloc伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Aloc-Cl/PyNi(CO)4/DMF/H2O；Pd(PPh3)4/Bu3SnH；Teoc伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Teoc-Cl/碱/diox/H2OTBAF； TEAF系列-是伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等ROCOCl/NaHCO3，/diox/H2OHBr/HOAc；Me3SiI；KOH/H2O/乙二醇PS伯胺邻苯二甲酸酐/CHCl3/70； 邻苯二甲酰亚胺-NCO2Et/aq. Na2CO3H2NNH2/EtOH，NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)Tos伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Tos-Cl/Et3NHBr/HOA

6、c、48%HBr/酚(cat )Tfa伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等TFAA/Py； 邻苯二甲酰亚胺-NCO2CF3/CH2Cl2K2CO3/MeOH/H2O；NH3/MeOH；PS/PSPS公司伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等Trt-Cl/Et3NHCl/MeOH，H2/Pd/EtOH，TFA/CH2Cl2PS伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等ArCHO/NaCNBH3/MeOHPS伯胺、仲胺、咪唑、吡咯、吲哚等PMB-Br/K2CO3/CH3CN； PhCHO/NaCNBH3/MeOHHCO2H/Pd-C/MeOH； H2/Pd(OH)2/EtOH； TFA； CAN/CH3CNBn伯胺、仲胺、

7、咪唑、吡咯、吲哚等Bn-Br/Et3N or K2CO3/CH3CN； PhCHO/NaCNBH3/MeOHHCO2H/Pd-C/MeOH； H2/Pd(OH)2/EtOH；CCl3CH2OCOCl/CH3CN2 .烷氧羰基系保护基烷氧羰基系保护基可以用于氨基酸，通过肽合成减少外消旋化的程度。 外消旋化也发生在碱催化的N-保护羧基被活性化的氨基酸的偶联反应中，也发生在N-酰基容易保护的氨基酸构成的中间体恶唑啉中。为了使外消旋化的程度达到最小限度，使用无极性溶剂、最弱的碱、低反应温度，使用被烷氧羰基类保护的氨基酸是有效的。 其中常用的是酸性水解容易保护的Boc基、催化氢保护的Cbz基、碱-保护的

8、Fmoc基、钯异构化容易保护的Alloc基。2.1苄基氧羰基(Cbz )苄基氧羰基(Cbz )是Bergmann在1932年发现的一种旧的氨基保护基，一直应用到今天。 其优点在于，试剂制备和保护基的导入比较容易，N-苄基氧羰基的氨基酸和肽容易结晶化，比较稳定的苄基氧羰基氨基酸在活化时难以消旋； 可以用几种温和的方法选择性地脱离。2.1.1苄基氧羰基的导入苄基氧羰基的引入一般是Cbz-Cl。 游离氨基在由NaOH和NaHCO3控制的碱性条件下，与Cbz-Cl容易反应，可以得到n -苄基氧羰基的氨基化合物。 ，-二胺用该试剂以pH=3.5-4.5选择性地保护，随着碳链变长，选择性变弱，例如H2N(

9、CH2)nNH2，n=2的情况下71%被保护. n=7时29%单保护1。 氨基酸酯和Cbz-Cl的反应在有机溶剂中进行，用碳酸氢盐或三乙胺来中和反应中产生的HCl。 另外，Cbz-ONB(4-O2NC6H4OCOOBn )等苄氧羰基活化酯也可以作为苄氧羰基的导入试剂使用，该试剂的一级胺比二级胺容易保护，但苯胺的亲核性不足，因此1.G. J. Atwell，W. A. Denny .Synthesis，1984，10322.d.r .凯利，M. Gingell，Chem. Ind.(London )，1991，888Cbz-Cl容易通过苯甲醇和光气的反应制备(参照下式)，在低温下保存半年以上，不

10、引起显着的分解。除了Cbz-Leu为油状物外，大部分氨基酸的苄基氧羰基衍生物都可以得到结晶。 N-苄基氧羰基的氨基酸能与钠盐以一定的比例形成共晶，共晶产物的熔点高，难溶于有机溶剂。 例如，苯丙氨酸被苄基氧羰基化后，再加入酸使Cbz-Phe析出，则得到共晶生成物(熔点144)，该共晶生成物与乙酸乙酯一起在1M HCl下震动时，完全转换成Cbz-Phe，溶解于乙酸乙酯中所以。 除了Cbz-Gly以外，一般用酸性化后用有机溶剂提取的方法得到单纯的n -苄基氧羰基氨基酸。游离氨基酸的Cbz保护例Konda-Yamada、Yaeko； Okada、Chiharu et al .Tetrah

11、edrom； 2002，58 (39 )，7851-7865Cbz-Cl (18.5 l，0.155 mmol ) indiethylether (0.2ml ) wasdroptoasolutionof (r )-1 (36.4 mg )， 0.129毫升) in10 % aquousna 2co3(1.8毫升) at0c和stirred for5h.thereactionmixture以10%citricacid提取的是chc L3 (10毫升3 ) . theorganiniclayerwaswaswaswaswaswaswaswithwater，dried over Na2SO4， e

12、vaporatedtogivelightyellowgels whichapprifiedbypreparationtlc (chc L3/MeOH=5336301 ) to afford (r )-6 (25.7毫克，47.1% ) asyellowamorphousandsolid.RF=0.87 (n-buoh/acoh/H2O=43363536305 ) a d23=-27.270 (c=0.99，CHCl3 )氨基酸酯的Cbz保护示例M. Carrasco，R. J. Jones，S. Kamel et a1 .Org. Syn .70，29A 3-L，three-ne

13、cked，mortonflaskequipedwithaffcoefficientmechanicastirrer， thermometer andaddroplingfunnelischargedwithl-methioninemethylesterhydrochloride1(117.6 g，0.56摩尔)、potassium bicarbonate (282. water (750 mL )、and ether(750 mL )、andthesolutioncooledto0c.benzylchrolformate (105 g，88.6 mL，0.62 mol 1.1 eq.) is

14、added drop wise over1h the cooling bath is removed，andthesolutionisstirredfor 5hr.glycine (8.5g， 0.11 mol0.2eq.) ise added (toscavengeexcesschrolformate ) 和thesolutionisstirredforanadditional 18hr.theorganiclayeriseparated和aquouslayerisextractedwithether (2200 ml ) . theconmingdorganiclayersarewaste

15、dwith 0.01 mhydrochricacid (2500 ml ) water (2500 ml )、and saturated brine (500 mL )、and then dried (na 过滤和解压缩. therringolisfurtherdridinakugelrohoven (50 c，0.1 mm ) 12hr ) toleaveproduct2asaclearoil氨基醇的Cbz保护示例(1)Clariana、Jaume； Santiago，g.g.et al tetrahedron :不对称y，2000，11 (22 )，4549-4558二氧化碳(0. 95 ml，6.7 mmol ) wasaddedviasyringeintoastirredmixtureofaminoalcohol7(0. 989 g5.1mmol )和sodium ca