病理生理学课件模板-011(共59)

1、病理生理学 课件模板-11,病理生理学：（二）致炎物和炎症灶激活物,（二）致炎物和炎症灶激活物：,有些致炎物如硅酸结晶，尿酸结晶等，在体内不但可引起炎症反应，其本身还具有激活产内生致热原细胞的作用，并已证明，尿酸结晶或硅酸结晶的激活作用，不取决于细胞对它们的吞噬，因为用细胞松弛素B或秋水仙素制止吞噬，不影响白细胞致热原的产生和释放。 除某些非传染性致炎物以及传染原有激活作用之外，非传染性炎性渗出液中还含有激活物。,病理生理学：（二）致炎物和炎症灶激活物,（二）致炎物和炎症灶激活物：,实验证明，给家兔腹腔灌注生理盐水后，把从腹腔收集到的渗出白细胞置于生理盐水中培育。能释放白细胞致热原；但把正常血

2、白细胞置于生理盐水中培育，则无白细胞致热原释放。若先加入从腹腔收集到的无细胞渗出液到正常血白细胞中培育，然后再置于生理盐水中培育，则血白细胞也能释放白细胞致热原，表明在渗出液中含有激活物。,病理生理学：（三）抗原-抗体复合物。,（三）抗原-抗体复合物。：,抗原-抗体复合物对产内生致热原细胞也有激活作用，举下述实验为证； 皮内注射青霉素-佐剂乳状物或静脉内注射水溶性青霉素或肌肉内注射普鲁卡因青霉素，使家兔致敏，然后给这种致敏兔静脉内注入青霉素-血清蛋白结合物，可引起动物发热；在有致敏兔的含抗体血清的参与下，把致敏兔的血细胞与上述结合物作体外培育，能释放白细胞致热原，表明抗原-抗体复合物起了激活作

3、用。,病理生理学：（三）抗原-抗体复合物。,（三）抗原-抗体复合物。：,用牛血清蛋白使家兔致敏。然后把致敏动物的血浆或血清转移给正常家兔，再用特异抗原攻击受血动物，可以引起后者发热。但牛血清蛋白对正常家兔却无致热作用，表明是由于抗原-抗体复合物起了激活作用。已证明，用人体血清蛋白给家兔致敏后，再用人体血清蛋白攻击，约5分钟后就可在循环血中出现抗原-抗体复合物。,病理生理学：（四）淋巴因子,（四）淋巴因子：,淋巴细胞不产生和释放内生致热原，但抗原或外凝集素能剌激淋巴细胞产生淋巴因子（lymphokine）后者对产内生致热原细胞有激活作用。实验证明，用卡介苗（bacille Calmette-Gu

4、erin，BCG）给家兔致敏，然后用旧结核菌素攻击可引起发热。这种反应可通过致敏的脾和淋巴结细胞被动转移给正常家兔。,病理生理学：（四）淋巴因子,（四）淋巴因子：,把致敏或未致敏的家兔血白细胞在体外与特异抗原培育时，不能释放白细胞致热原，如果同时加入致敏的淋巴细胞一起培育，则能使白细胞释放白细胞致热原。这是因为致敏淋巴细胞-抗原混合物所形成的一种可溶性产物起激活作用，这种产物就是淋巴因子，它可能主要来自T淋巴细胞。,病理生理学：（五）类固醇,（五）类固醇：,体内某些类固醇（steroid）产物对人体有明显的致热性，睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮（etiocholanolone）是其典型代表。石

5、胆酸也有类似作用。但实验证明，本胆烷醇酮的种系特异性很强，给狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠、家兔和猴作肌肉内注射，均不引起发热，只有当给人体肌肉内注射时，才引起明显发热。,病理生理学：（五）类固醇,（五）类固醇：,体外实验证明，人体血白细胞与本胆烷醇酮培育，经几小时激活能产生释放白细胞致热原。 已证明，本胆烷醇酮的致热性取决于类固醇的5-H构型，因为5-本胆烷醇酮不具致热性。同样，它在体外对白细胞的激活作用，也取决于5-H构型。 某些周期性发热病人，常找不到发热的原因，而血浆中的本胆烷醇酮的浓度有所增高。,病理生理学：（五）类固醇,（五）类固醇：,另一种类固醇，如糖皮质激素和雌激素，则能抑制白细胞致

6、热原的产生释放。因此有人用类固醇代谢失调来解释某些周期性发热。例如一些肝硬变的发热病人，伴有血浆中本胆烷醇酮浓度升高，被怀疑是类固醇代谢失调所致，但仍有争议。,病理生理学：（一）白细胞致热原,（一）白细胞致热原：,1.细胞来源 1984年Beeson等首先发现家兔腹腔无菌性渗出白细胞培育于无菌生理盐液中，能产生释放致热原，并称之为白细胞致热原（leucocytic pyrogen，LP）。为表示其来自体内,又称之为内生致热原（endogenous pyrogen，EP）。现在已经证明，白细胞中的单核细胞是产生LP的主要细胞。,病理生理学：（一）白细胞致热原,（一）白细胞致热原：,此外，组织巨噬

7、细胞，包括肝星状细胞、肺泡巨噬细胞、腹腔巨噬细胞和脾巨噬细胞等，以及某些肿瘤细胞，均可产生并释放LP。 近年来对LP的系统研究中，发现它除引起发热外，还引起许多疾病急性期反应，表明其生物活性与白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）一致，现已公认LP就是IL-1。,病理生理学：（一）白细胞致热原,（一）白细胞致热原：,由于从不同侧面研究IL-1或LP，对它的细胞来源有了更多了解。根据目前所知，能产生IL-1（LP）的细胞种类，可列表如下（表4-1）。 表4-1 LP（IL-1）的细胞来源 巨噬细胞肿瘤细胞其它细胞血单核细胞骨髓单核细胞性肿瘤细胞表皮角化细胞肺泡巨噬细胞白血病细胞郎

8、罕氏细胞肝星状细胞何杰金氏淋巴肉瘤细胞角膜上皮细胞脾巨噬细胞 牙龈渗出细胞腹腔巨噬细胞肾细胞癌细胞神经胶质细胞滑膜巨噬细胞 肾小球膜细胞骨髓巨噬细胞 2.产生和释放 产LP细胞如何产生和释放LP，根据对人体白细胞体外培育实验的观察，这一过程包括三个阶段，即激活、产生和释放。,病理生理学：（一）白细胞致热原,（一）白细胞致热原：,激活过程可能从激活物的有效成分与产LP细胞膜的特异受体结合开始，然后发生吞噬（以及消化细菌）。此时细胞产生一系列的代谢反应，包括耗氧量增多、糖酵解增强，以及各种水解酶的释放等。曾有人认为激活过程就是吞噬过程，但进一步的研究表明，事实不尽如此，当吞噬被事先制止时，某些激活

9、物颗粒仍然能发挥激活作用。,病理生理学：（一）白细胞致热原,（一）白细胞致热原：,一般在激活后（指体外培育）12小时，可能是LP生成的初期。在此期，事先加入到培养基中的同位素标记氨基酸能掺入到新生成的LP中；若加入蛋白质和核糖核酸的合成抑制物，则可抑制LP的生成，表明此期需要有新合成的核糖核酸（mRNA）和蛋白质来保证。已证明LP合成是需能过程。给氟化钠能阻止合成。,病理生理学：（一）白细胞致热原,（一）白细胞致热原：,过了此期，即在激活2小时之后，似乎不再需要蛋白质的新合成了。因为在此之后加入蛋白质合成抑制物，已不再影响LP的生成和释放了。 血白细胞合成的LP，在316小时内释放。在此期LP

10、可能由非活化型经酶的作用，转化为活化型。不像合成是需能的，释放LP是不需能的过程；阻断细胞呼吸不干扰LP的释出只有细胞死亡或破裂才中止释放。,病理生理学：（一）白细胞致热原,（一）白细胞致热原：,因此LP可能是通过细胞膜而释出的。 3.化学性质据目前所知，LP大致是一种较小分子的蛋白质，共耐热性低，加热7020分钟即可破坏其致热活性。蛋白酶如胃蛋白酶、胰蛋白酶或链霉蛋白酶，都能破坏其致热性。 LP在体内的动力学尚欠系统研究，但已知它主要由肾脏清除。 LP的分子量各家报道不一，多数认为人或兔的LP约1315KD；也有人报道，人体提纯的LP有15KD和38KD两种，后者同样不耐热，也可为胰蛋白酶所

11、破坏。,病理生理学：（一）白细胞致热原,（一）白细胞致热原：,后来的资料表明，较大分子的LP可能是分子量为15KD的LP的三聚体。据报道，人体和小鼠肿瘤细胞也可释出不同分子量的LP，可能是二聚体或三聚体。 LP的等电点有两型，即p17和p15这两型都有相同的致热性和其它生物活性。 4.抗原性和致热性交叉反应LP表现高度的抗原特异性。在兔体内对人体LP产生的抗体，只能破坏人体LP的致热性，而对家兔、豚鼠和猴的LP的致热性不能破坏。,病理生理学：（一）白细胞致热原,（一）白细胞致热原：,根据这种抗原特异性，有的实验室已建立对人体LP的放射免疫检测方法。 虽然LP有高度抗原特异性，但其致热性则在某些

12、种系动物中可呈交叉反应。例如人体LP可引起家兔或小鼠发热；家兔LP能引起蜥蜴发热，大鼠LP可引起家兔发热。这种交叉致热性表明，上述不同种系动物产生的LP，必然有共同的有效部分，能为其靶细胞的特异受体所接受。,病理生理学：（一）白细胞致热原,（一）白细胞致热原：,5.生物学效应 LP有明显的致热性。从家兔渗出白细胞制备的LP，其粗提物的致热性约为300400g蛋白质引起家兔（约2.53.0kg体重）平均发热1；经滤膜过滤和层析滤过而获得的较纯的LP，致热性约为0.10.2g引起家兔发热1。表明LP的致热性很强。 除发热效应之外，LP还能引起疾病急性期的多种反应，包括中性粒细胞增多、低铁血症、低锌

13、血症、高铜血症、肝脏急性期蛋白合成增多。,病理生理学：（一）白细胞致热原,（一）白细胞致热原：,后者包括纤维蛋白原、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、C-反应蛋白、1-抗胰蛋白酶、血清淀粉样物质A及某些补体成分等。与此同时还出现肌肉蛋白水解增多和氨基酸血症，以保证急性期蛋白合成增多的需要。因此，LP是疾病急性期反应的一种中介分子或系列中介分子之一。,病理生理学：（二）新发现的内生致热原,（二）新发现的内生致热原：,除LP外，近年来又发现三种内生致热原。 1.干扰素干扰素（interferon,IFN）是细胞对病毒感染的反应产物，这种糖蛋白物质去糖后仍具活性。由人类白细胞诱生的hIFN，已应用于临床，有

14、抗病毒，抑制细胞尤其肿瘤细胞生长的作用。1984年Dinarello等证明，给家兔静脉内注射hIFN。,病理生理学：（二）新发现的内生致热原,（二）新发现的内生致热原：,能引起单相热，其致热性不是由于污染ET。对ET产生耐受性的小鼠，注射hIFN仍引起发热且不减弱；其致热性也不是由于LP的作用。在家兔hIFN性发热期间，循环血未出现LP；体外培育单核细胞加入适量hIFN不引起LP的释放。给猫脑室内（intracerebroventricular,ICV）注射hIFN照例引起发热，表明它本身具有致热性。,病理生理学：（二）新发现的内生致热原,（二）新发现的内生致热原：,2.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因

15、子（tumor necrosis factor,TNF）也是巨噬细胞分泌的一种蛋白质，ET能诱生之。重组TNF（rTNF）已用于临床1期治疗肿瘤，有非特异杀伤肿瘤细胞的作用，给人注射能引起发热反应。Dinarello等（1986）用家兔实验验证其致热性：静脉内注射1g/kg迅速引起单相热，10g/kg引起双相热，在第二热相血浆中出现循环LP。,病理生理学：（二）新发现的内生致热原,（二）新发现的内生致热原：,体外实验证明。rTNF能激活单核细胞产生LP。TNF在70中加热30分钟，失去致热性50%。加热的10g/kg只引起单相热。但LP加热7030分钟，则失去全部致热性。TNF不同于ET，每天注射不出现耐受性。Dinarello等认为TNF双相热的第一热峰是TNF直接作用于体温调节中枢所致，第二热相是通过LP而引起的。,病理生理学：（二）新发现的内生致热原,（二）新发现的内生致热原：,3.巨噬细胞炎症蛋白-1 最近Wolpe等（1988）新发现一种单核细胞因子，是一种肝素-结合蛋白质，对人体多形核白细胞有化学促活作用（chemo