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文档简介

1、治疗药物监测 Therapeutic Drug Monitoring,(TDM),.,2,概述(1),概念: 以药代动力学原理为指导,应用先进的分析技术,测定血液或其它体液中药物浓度,用于药物治疗的指导与评价,以实现临床治疗的个体化用药 目的: 提高药物疗效,減少药物不良反应,.,3,概述(3),平均剂量给药与个体化给药 平均剂量给予不同患者 结果可能有 不同患者对剂量需求不同,疗效好 疗效差 毒性反应,.,4,概述(4),原因: 个体差异:年龄、性别、遗传因素; 药物因素:剂型、给药途径及生物利用度; 疾病状况:肝、肾功能的改变; 合并用药:产生药物相互作用如酶诱导,.,5,概述(5),苯妥

2、英钠 预防癫痫发作 普鲁卡因胺 抗心律失常 地高辛 治疗心衰,缺少判断的客观指标治疗的盲目性结论错误,剂量小 疗效差 ? 剂量大 中毒 ?,.,6,概述(6),临床实践证实TDM : 对药物治疗的指导与评价作用 对提高合理用药水平所起作用 通过开展TDM及个体化给药: 癫痫发作控制率 47% 74% 地高辛中毒率 44% 5%,.,7,TDM的药理学基础(1),血药浓度是作用部位药物浓度的间接反映 多数药物,药理作用的强弱和持续时间,与药物在受体部位浓度呈正比 无法直接测定人受体部位药物浓度,故测定血液中药物浓度 血药浓度与受体部位药物浓度形成可逆的平衡,此平衡遵守质量作用定律 如地高辛,血清

3、和心肌中浓度比 1:40-50,.,8,TDM的药理学基础(2),2.药效与血药浓度的相关性超过与剂量的相关性 剂量 血药浓度 药理效应 (1)个体间的差异 (1)个体内的差异 (2)药物制剂的差异及 (2)疾病状况 给药途径 (3)合并用药 (3)疾病状况 (4)合并用药 (5)病人的依从性,.,9,TDM的药理学基础(3),血药浓度与药理作用的相关性较好 不同种属动物,相同血药浓度具有相似的药理效应,如: 保泰松的抗炎有效剂量 兔 300 mg/kg,人 10mg/kg, 有效血浓均为 100-150g/ml 环戊巴比妥100mg/kg给予大鼠、小鼠、家兔,维持作用时间相差4-7倍,有效血

4、浓均约60 g/ml,.,10,TDM的药理学基础(4),血药浓度与药物疗效和毒性相关 如水杨酸的血药浓度与疗效和毒性相关 50-100 g/ml 镇痛 250 g/ml 抗风湿 350-400 g/ml 抗炎 550 g/ml 中毒反应 1600-1800 g/ml 可致死,.,11,TDM的药理学基础(5),血药浓度与剂量的相关性较差 研究报道,42例癫痫病人服用苯妥英钠 300mg/日,测血清浓度: 10-20 g/ml 11例(26.2%) 20 g/ml 8例(19%) 其中3例30 g/ml,.,12,TDM的药理学基础(6),3.有效血药浓度范围(therapeutic rang

5、e) 指最低有效浓度(MEC)与最低毒副反应浓度(MTC)之间的血药浓度范围 苯妥英钠 10-20 g/ml 抗癫痫、抗心律失常; 20-30 g/ml 眼球震颤; 30-40 g/ml 运动失调; 40 g/ml 精神异常; 血浓低于一定水平,不出现药理效应,.,13,TDM的药理学基础(7),有效血药浓度范围作为个体化给药的目标值 注意:有效血药浓度范围是统计学结论,并非适用于全体患者 如:茶碱有效血浓10-20 g/ml ,老年患者有效浓度可仅4 g/ml ,当血浓达到10.7 g/ml (一般人的MEC),已出现中毒反应,.,14,TDM的药理学基础(8),4. 影响血药浓度的因素(1

6、) -药物因素 固体剂型的药物吸收过程 崩解 溶解 吸收 溶解速度是限速步骤 粒径大小、晶型不同、赋形剂、制备工艺,片剂,颗粒,溶液,体循环,.,15,TDM的药理学基础(8),4. 影响血药浓度的因素(2) 生理因素:年龄、性别、妊娠 病理因素:肝、肾、胃肠道疾病 机体因素: 遗传因素:遗传多态性(快、慢代谢型) 环境因素:药物相互作用 其他因素:吸烟、饮酒、应激状态,.,16,TDM的临床应用(1),TDM在剂量个体化中的作用 讨论临床病人的处方剂量与药效强度之间的关系,需依次考虑以下问题:,患者 依从性,药物生物利用度,药物代谢个体差异,药物相互作用(代谢),药效差异 (敏感性/耐药性)

7、,作用部位药物浓度,TDM在哪些环节发挥作用,.,17,TDM的临床应用(2),TDM 临床适用范围(1) 1. 治疗血药浓度范围狭窄的药物 强心苷类,锂盐 2. 药代动力学个体差异较大的药物 普萘洛尔,三环类抗抑郁药 3. 具有非线性药代动力学特性的药物 苯妥英钠,茶碱 4. 怀疑患者药物中毒,尤其是药物的中毒反应与疾病状态类似,而临床又不能明确辨别 地高辛,普鲁卡因胺,苯妥英钠,.,18,TDM的临床应用(3),TDM 临床适用范围(2) 5. 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除(利多卡因,茶碱)或肾排泄(氨基糖苷类)的药物 长期用药产生各种原因的药效变化(不依从性,产生耐药性,

8、肝药酶诱导或抑制引起药效变化等) 合并用药产生相互作用(药物代谢过程)而影响疗效时 常规剂量下出现毒性反应,诊断和处理过量中毒,以及为医疗事故提供法律依据,.,19,TDM的临床应用(4),下列情况不必监测血浓 有效血药浓度范围很大,不需要剂量个体化 有客观、简便的效应指标一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测 下列情况测定血浓不能说明问题 血药浓度不能预测药理作用强度 作用于局部的药物,.,20,TDM的临床应用(5),临床需要进行TDM的各类药物 抗菌药物:庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类;氯霉素、万古霉素等 精神神经系统药:苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等 心血管

9、系统药:地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎尼丁、胺碘酮和利多卡因等 抗肿瘤药:甲氨喋呤等 其他:环孢素、茶碱、水杨酸等,.,21,TDM的临床应用(6),决定TDM的一般性原则 病人是否使用了适合病情的最佳药物 药效是否不易于判断 血药浓度与药效间是否关联 药物对该类病症的有效范围是否狭窄 药动学参数是否因某些因素干扰而不可预知 疗程长短能否使病人受益于TDM 血药浓度测定结果可否有助于临床决策并提供更多信息,.,22,TDM的实施方法(1),TDM 流程 申请 填写申请表 取样 血浆、血清、尿液、唾液、脑脊液等 测定 测定方法的灵敏度、精密度、专属性等 数据处理 模型拟合、参数计算、方案设计

10、 结果解释 综合判断,.,23,TDM的实施方法(2),取样时间 单剂量给药: 选择药物在平稳状态时取血。如口服地高辛1-2h达到Cmax,6-8h平稳,首次给药后6h取样 多剂量给药: 血药浓度达稳态后采样,多采“偏谷浓度”。如地高辛t1/2约36h,应在给药1周后采样 如果怀疑病人中毒或急救,可随时采血,.,24,TDM的实施方法(3) 测定什麽,1.原形药物浓度 血清或血浆中浓度测定; 全血中浓度测定,如环孢素、吲达帕胺 2.游离药物监测 血浆蛋白结合率高的药物,蛋白结合率降低时监测有意义; 测定方法:平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法,.,25,TDM的实施方法(4) 测定

11、什麽,3.活性代谢物 活性代谢物浓度高、活性强时应同时测定代谢物浓度 扑米酮转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺; 普鲁卡因胺及N-乙酰普鲁卡因胺; 乙胺碘呋酮及N-去胺碘呋酮; 普萘洛尔及4-羟基普萘洛尔,.,26,TDM的实施方法(5) 测定什麽,4.对映体监测 优对映体(eutomer),劣对映体(distomer) 对映体间药效学差异: 药理作用主要有一个对映体产生,如萘普生主要药效为S-萘普生(比R-强35倍); 两对映体作用相反,如扎考比利R-为5-HT3受体拮抗剂,S-为激动剂; 对映体有严重副作用,如氯胺酮,副作用由R-对映体产生; 一种药理作用具有高度选择性,其他则少有或无,如普萘洛

12、尔-受体阻断活性S-型是R-型的100倍,.,27,TDM的实施方法(6)-血药浓度测定方法,免疫学方法 色谱法 光谱法 微生物测定法,荧光偏振免疫法(FPIA) 酶联免疫吸附法(ELISA) 放射免疫法(RIA) 荧光免疫法(FIA),色谱法(HPLC、GC) 色谱-质谱联用(LC/MS、GC/MS),紫外分光光度法 荧光分光光度法 原子吸收分光光度法,.,28,TDM的实施方法(7)-血药浓度测定方法,免疫学方法 高自动化,操作简便,分析快速、准确; 仪器和试剂价格较贵,常用 色谱法 可同时测定原形药物和代谢物,灵敏度高; 色谱-质谱联用技术先进,灵敏度高,可进行结构分析 样品处理较复杂,

13、样品量需要较多,测定费时 光谱法 灵敏度低,专一性差,少用 微生物测定法 抗生素药物,.,29,TDM的实施方法(8),数据处理 采用相关软件处理血药浓度数据,计算参数 结果解释 收集资料:患者基本情况、用药情况(剂量、剂型、途径)、采血时间、病史、用药史、诊断、合并用药等 分析结果:药物特性,药代动力学,患者病情、合并用药等,.,30,给药方案设计与调整,给药方案设计,.,31,一、概述(1),临床给药方案设计的意义 设计新药临床给药方案 临床给药方案个体化 给药方案个体化的必要性 生理状态(小儿、老人、妊娠、遗传缺陷等) 胃肠、心血管、肝肾疾病 药物治疗指数低 合并用药的药物相互作用 生物

14、利用度改变,.,32,一、概述(2),给药方案个体化的依据 疗效与毒副反应 血药浓度水平及药代动力学参数 可通过重复一点法、稳态一点法或群体药代动力学研究等方法确定药动学参数 临床给药方案设计的内容 给药途径、剂型、用法、用量、给药间隔等,.,33,二、 给药方案设计,临床诊断及用药确定之后,给药方案设计主要包括给药途径、药物剂型、给药剂量及给药间隔 1. 选择给药途径及药物剂型 考虑: 药物的理化性质(如溶解度、刺激性) 药物动力学特性(体内吸收、分布、消除) 患者疾病状况(病情轻重、合并症) 仅从药代动力学角度比较:,.,34,2.确定给药剂量及给药间隔 (1)单剂量给药 - 确定给药剂量

15、 D,按照治疗浓度的要求,应用药动学参数,可计算给药剂量D 以静注一室模型为例: 根据公式 C=C0e-kt=D/Vd e-kt 得 D=CVd ekt = CVd e0.693/t1/2 t = CVd 2t/ t1/2 式中C0为初始药物浓度,D为药物剂量,Vd 表观分布容积,K 消除速率常数,t 1/2 消除半衰期,.,35,举例:,某镇痛药t 1/2=2h,Vd=100L,血浓低于0.1g/ml时痛觉恢复,为保持手术者术后6h不痛,求给药剂量D? 解:将t 1/2=2h,Vd=100L,C=0.1g/ml代入上式 D = CVd 2t/ t1/2 = 0.1100 2 6/2 = 80

16、mg 或采用下述公式 logC = logC0 K/2.303t 先求C0 logC0 = logC + K/2.303t 再求D D = C0 Vd,.,36,解:将K= 0.693/2=0.3465h-1, t=6h, C= 0.1g/ml=100 g/l 代入上述方程,得 0.34656 logC0 = log100 + = 2.903 2.303 得 C0 = 799.28 g/l 代入公式 D = C0 Vd= 799.28100 = 79.9mg 80mg 为保持手术者术后6h不痛,应给维持剂量为80mg.,上例:,.,37,方案设计:1. 根据Css.max、Css.min,确定

17、D、DL,维持剂量D: 已知最低有效浓度(即C ss.min),可确定有效剂量 D 1 Css.min= e-k D= Css.min Vd (ek1) Vd 1e-k 已知最大治疗浓度(即C ssmax),可确定安全剂量 D 1 Css.max= D= Css.max Vd (1 e-k) Vd 1e-k,(2)多剂量给药- 确定D,DL,.,38,维持剂量D:,Css.min和Css.max均已明确,可计算安全有效剂量 D Css.max Css.min = D = Css.max Css.minVd Vd 给药间隔: ln Css.max /Css.min = k 注意: 计算得D、 应

18、为最大值 D/ = r (给药速率),D与应相匹配。若D减小,亦应缩短,保持r不变 ,才能维持血浓在 Css.max Css.min 范围。,.,39,负荷剂量DL:,期望首次给药即达到稳态浓度,如某些危急重症、抗生素或半衰期较长的药物,需给予DL 1 DL= D = DR 1e-k 1 若 =t 1/2,则 DL = D =2D 1e-0.693,.,40,举例:,某药t 1/2=8h,Vd=20L,临床要求Css.max25 g/ml,若采用静脉给药,求最佳D、DL 解: ln Css.max/Css.min ln50/25 = = = 8h k 0.693/8 D = Css.max C

19、ss.minVd = (50 25)20 =500mg = t 1/2, DL= 2500 = 1000 mg,.,41,2.根据平均稳态浓度Css确定D和,FD Css = VdK FD CssVdK = D = CssVdK F,优点:计算简便 缺点:不反映血药浓度波动,.,42,举例:,患者体重50kg,口服地高辛治疗心衰,欲维持平均稳态血药浓度Css=1.44 g/L,已知t1/2 = 40h, Vd=6L/kg, F = 0.80, 若每天给药一次,求给药剂量D。 解:将已知各参数分别代入上述公式,得 CssVdK 1.446500.693/4024 D = = - 224.5g F

20、 0.80 0.25mg,.,43,3. 按 t1/2确定给药间隔,超长t1/2的药物( t1/224h):如安定、地高辛 =24h(每天1次) 长t1/2的药物( t1/2 8-24h):普萘洛尔、吡嗪酰胺 =12h(每天2次) 中长t1/2的药物( t1/2 4-8h):茶碱、甲磺丁脲 =8h(每天3次) =6h(每天4次) 短t1/2的药物( t1/2 1-4h):庆大霉素、度冷丁 超短t1/2的药物( t1/2 0.7):CIH取决于肝血流量大小,药物首过效应明显 2. 能力限定性药物(肝提取率0.3 ):CIH取决于肝内在清除率,药物首过效应小,.,54,肝损害,肝疾病时,肝提取率高

21、的药物,口服生物利用度增大(因肝提取率下降),药物作用增强 F = 1- E E 则F 注意:临床肝功能试验不能反映肝对药物提取率的变化,故不能作为调整给药方案的依据 调整用药的基本原则:慎用主要经肝代谢且不良反应较多的药物,禁用有肝损害的药物,并参考药物的肝提取率作剂量调整 权衡用药利弊,根据用药经验,结合血浓监测,.,55,肾功能损害时给药方案调整,1. Wagner法 K=Knr+Kr 一级消除速率常数K等于非肾(Knr)和肾(Kr)消除速率常数之和 又 Kr= Clcr 比例常数 Clcr 肌酐清除率 则 K=Knr+ Clcr 肾功能损害后,Knr不变,则 K=Knr+ Clcr 式

22、中,Knr、 值、K值查表,从而根据Clcr 计算K值,再调整剂量,.,56,Clcr 评定肾功能,可通过血清肌酐(Ccr)浓度换算,常使用经验公式:,男性 Clcr = antilog(2.0080 - 1.19 log Ccr) 女性 Clcr = antilog(1.8883 - 1.20 log Ccr) 可用标准体表面积校正,同时考虑年龄、体重因素 (140-y)W 男性 Clcr = y 年龄,W 体重(kg) 72Ccr (140-y)W 女性 Clcr = 0.85 72Ccr,.,57,小儿可根据Ccr及身高(H)估算 0.55 H(cm) Clcr = Ccr,具体调整步骤: 1. Clcr计算:采用经验公式或上述公式以血清肌酐换算 2. 查表,得、Knr及K值 3. 求肾衰患者K 4. 求调

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