成熟B细胞ALL的诊断和治疗

1、,成熟B细胞急性淋巴细胞白血病 的诊断与治疗,成熟B细胞ALL（L3ALL）,成熟B细胞ALL是一种少见（1-4%）类型的ALL L3细胞形态 表达成熟B细胞表面标志（sIg） c-myc癌基因表达 WHO分型将L3-ALL和Burkitt淋巴瘤（BL）归为同一类，其与BL弥漫骨髓侵润难以区分 L3-ALL 骨髓瘤细胞比例25% L3-ALL通常无显著髓外肿块，特别是腹部 L3-ALL主要表现为骨髓和外周血侵润，瘤细胞多50% 但约50-60%的L3-ALL可见肝脾肿大和/或轻重度淋巴结肿大,成熟B细胞ALL（L3ALL）临床特征,主要见于儿童和青少年，成人患者少见 成人患者中位年龄25-35

2、岁，但约1/4患者50岁 中枢神经系统（CNS）侵犯比例高 发生率12% 70% 精神性神经病变（mental neuropathy)常见于L3ALL/BL，而其他淋巴瘤和急性白血病少见；其由降支牙神经侵润导致 可表现为其他颅神经麻痹，但CSF中并无瘤细胞发现 约30%其他器官侵犯，包括纵膈、胃、腹部、骨骼和硬膜外 血小板减少常见，贫血不常见；2/3白细胞计数增高，仅20% 50 109/L,Burkitt lymphoma/leukaemia的流行病学,British Journal of Haematology Volume 156, Issue 6, pages 730-743, 20

3、JAN 2012 DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.09024.x ,0-14岁,15-19岁,20岁,Burkitt lymphoma/leulemia-病理形态和免疫表型,瘤细胞形态单一，中等/小细胞大小 ，弥漫浸润 核圆形、染色质粗，副染色相对清晰，核中等大小、居中，嗜碱性。胞质深嗜碱，常伴有胞质空泡 。印片中更易观察 细胞增值率高，核分裂像多见，且凋亡率高 “满天星(Starry-sky)”样改变，巨噬细胞吞噬凋亡的肿瘤细胞所致,阳性表达sIgM、Bcl-6、CD19、CD20、CD22、CD10和CD79a, CD3、CD5、CD23、CD34和TdT为阴性

4、，一般不表达Bcl-2和MUM-1 Ki-67指数95%,L1/L2/L3 ALL的形态学差异,L1,L3,L2,L3,位于8q24位点的c-myc基因重排 - t(8;14)(c-myc/IgH） - t(2;8)（c-myc/Ig-链） - t(8;22）(c-myc/Ig-链),Burkitt lymphoma/leukemia:遗传学Genetics,British Journal of Haematology,Volume 156, Issue 6, pages 730-743, 20 JAN 2012,合并其他遗传学异常， 常见7q+预后不良,病毒感染在Burkitt lympho

5、ma/leukemia 的发病机制中具有重要作用,EBV基因组 100%地方性BL 25%-40%免疫缺陷相关性BL 30%散发性BL,British Journal of Haematology,2012,156(6): 709-718,Burkitt lymphoma的诊断与鉴别,British Journal of Haematology pages no-no, 1 JUL 2011 DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08771.x,Figure 3. Application of the algorithm in 252 aggressive B-cell

6、lymphomas. Diagnosis was resolved in 817%, 924% and 952% of cases at Phases 1, 2 and 3, respectively.,Figure 4. Correlation of the initial morphological score with the final diagnostic score.,Burkitt lymphoma的诊断与鉴别,British Journal of Haematology pages no-no, 1 JUL 2011 DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.

7、08771.x,小结,细胞形态学典型BL；变异型：浆细胞样BL和不典型Burkitt/Burkitt样。 免疫表型细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6。CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性 遗传学：t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改变或较少见的t(2;8)(p12;q24)-Ig/MYC或t(8;22)(q24; q11)-MYC/Ig 形态学、遗传学、免疫表型三项指标均不能作为金标准，不能仅依据一项指标诊断，而应综合考虑多项指标确诊。(WHO2008提示),成人L3ALL/Burkitt Leukemia的治疗史,传

8、统淋巴瘤样治疗方案，如CHOP，几乎无治愈 传统ALL样治疗策略同样失败 儿童患者采用短程、强烈、多药联合的治疗策略，同时加强早期CNSL的预防和治疗，引入预治疗降低急性肿瘤溶解综合征的发生，使疗效明显提高 类似的治疗策略治疗成人患者同样提高疗效 联合利妥昔单抗（rituximab）进一步提高疗效,CHOP样方案治疗BL疗效差,传统ALL样策略治疗成人L3ALL,疗效差；中位生存数月，几乎无治愈 CR率仅30-50% 多数患者早期复发，特别是CNS复发 部分患者治疗获得较好骨髓反应，但早期、快速进展CNSL 治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征，死亡率高 难治/复发患者耐药性高,治疗L3ALL/B

9、L弥漫侵犯儿童患者 治疗策略的改变,多个儿童治疗研究组尝试治疗策略的改变（如St.Jude研究组，BFM ，法国SFOP/LMB研究） 高分次CTX,ID/HD-MTX/Ara-C,VM26/VP16+蒽环类+VCR 早期CNSL预防和治疗（加强IT，甚至三联药物IT；颅脑照射） 引入小剂量“预治疗”（CTX,VCR,Pred/Dex） 明显提高了疗效 约75%BL合并CNS侵犯或L3ALL儿童患者治愈 诊断1年后无复发；无需维持治疗,同样儿童方案治疗成人L3ALL提高疗效,成人L3ALL：SFOP/B-NHL研究,SFOP,SFOP89、BFM90和BNHL93中，MTX分别加量至8g/m2

10、和5g/m2,CR率：63%89% 生存：49%67%,成人L3ALL：HyperCVAD/MA,CR率：73%，但5年生存仅33%,成人L3ALL： CLAGB 9251,CLAGB 9251： CR率：75% 5年OS ：45%,NCI 89-C-41方案： CODOX-M / IVAC,NCI 89-C-41方案治疗BL： 危险度分层 CODOX-M / IVAC,Mead GM, et al. Ann Oncol. 2002;13:1264,对比CODOX-M / IVAC rituximab.,Barnes J A et al. Ann Oncol 2011;annonc.mdq67

11、7,利妥昔联合HyperCVAD/MA治疗BL：疗效提高,R-HyperCVAD/MA可进一步提高疗效，特别对于老年患者！,Thomas DA,et al.Cancer. 2006;106:1569-1580.,L3ALL的不良预后因素,一般状况差 年龄 CNS侵犯？ SFOP86(MTX增量至8g/m2,Ara-C 3g/m2,颅脑照射24Gy)克服对预后的不良影响 其他髓外肿瘤？ WBC50109/L LDH增高 合并其他遗传学异常，如7q- P53突变未证实与不良预后相关,小结,L3ALL是成人ALL中少见亚型，与BL骨髓广泛侵润难以区分； 瘤细胞高增殖活性，易于病程早期合并CNSL 对

12、化疗敏感，治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征 治疗策略不同于其他ALL： 小剂量“预治疗” 短程、强烈化疗，无需维持治疗；多药联合包含高分次CTX、蒽环类、HD-MTX和Ara-C,或联合VP16/VM26 早期、强烈CNSL预防和治疗 ASCT或Allo-SCT在CR1期不推荐；试验性用于极高危或难治/复发患者 联合利妥昔单抗提高疗效 目前约2/3患者治愈,病例1病史,女性，46岁 主诉：背部疼痛20天 体格检查：中度贫血貌，颈部2枚肿大的淋巴结，0.5*0.5cm大小，质中，无触痛；扁桃体无肿大。肝肋下3cm，脾肋下7cm 血常规示：WBC 53.15 109/L , HB74g/L, PL

13、T 100109/L,RET 3.36%,外周血瘤细胞形态,影像学检查,腹部B超（2011-6-15）：肝大，肋下4.4cm，脾大，肋下 9.05.2cm，腹腔肿大淋巴结，较大者位于肝门周围，大小为 3.32.9cm。浅表淋巴结B超示颌下、颈部、腋下、腹股沟区多发淋巴结肿大。 胸CT（2011-6-16）示：两腋下、纵隔及心膈角区多发淋巴结，部分肿大，两肺感染性病变，双侧胸腔积液、心包积液,流式细胞术,86.63%的异常细胞 表达CD19,HLA-DR,CD79a, CD25； 强表达CD20,Lambda,sIgM; 弱表达CD5,CD23; FMC7-, CD22-,CD103-, CD3

14、4-, TDT-; FSC偏大，考虑为B细胞淋巴瘤。,CD10?,骨髓病理,骨髓活检示增生极度活跃，淋巴细胞增生，胞体中等偏小，胞质少，核圆或稍不规则，粒红系细胞少见，巨核细胞不少。 IHC示 PAX5+, CD20+,CD3-,CD10-,TDT-,CD34-,CD5-,CD23-,Cyclin D1-,BCL-6(-) ，考虑B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。加做：BCL-2(+)/ c-MYC(+),细胞遗传学,染色体核型： 47,XX,t(2;3)(p21;p26), 13q-,18q-, +mar3。 荧光原位杂交： IGH基因易位 91.5%阳性， Rb1基因缺失阴性， p53基因缺失阴性，

15、加做： c-MYC基因 98%阳性; t(11;14)阴性,治疗及转归,R-CHOP 骨髓CR R-hyper-CVAD/MA 2 头晕症状,IT诊断CNSL 三联IT 8次CSF流式细胞检测未见瘤细胞，但存在精神神经病变症状 共IT 12次 TBI为基础APBSCT ASCT后1月余CNSL复发 骨髓复发,经验/教训,应注意识别“double-hit lymphoma” 无典型L3形态 C-myc并非唯一细胞遗传学异常改变 预后差于典型DLBCL和BL 目前无标准治疗，应采用强烈治疗方案 应同BL/L3ALL，早期积极CNSL防治,病例2-病史,女性，33岁 主诉：乏力1月余，发热1周，左眼

16、视物不清1天 体格检查：右侧面神经麻痹，浅表淋巴结未触及，扁桃体不大，胸骨压痛（+）,腹隆，肝脾触诊不满意。 血常规： WBC 23.95109/L, HB72g/L, PLT 83109/L；LDH 2928U/L,形态学,流式细胞术,32.51%有核细胞异常 表达HLA-DR,CD19,FMC7,CD38, 强表达CD20 部分表达CD103 不表达CD5,CD10,CD23,CD22,sIgM,sIgD 符合CD5-CD10-B细胞淋巴瘤，FSC中等大小,病理报告,遗传学检查,染色体核型： 46,XX,7p+,t(8;14)(q24;q32)2/46,xx18 荧光原位杂交 c-MYC 51.2%阳性 P53阴性 IgH易位 阳性 t(11;14) 阴性,影像学（CT）和CSF检查,颈部、双侧锁骨上窝、双侧腋下、纵膈内多发淋巴结，