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1、.,1,合理应用抗生素,大连医科大学附属第一医院中心ICU科 黄 伟,2,.,细菌耐药的现状,40年代 纯化获得青霉素,60年代研制成 第一代头孢菌素,各种-内酰胺类抗生素 广泛应用于临床,真菌或机会菌,特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多,对抗耐药的新药的不断研制开发,细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大,几十年来抗生素 的进一步开发,VRE,MRSA,AmpC,ESBLs,3,.,三代头孢杀灭了其他敏感菌 选择出高产AmpC酶的突变耐药株,三代头孢选择出高产AmpC酶的突变耐药株并使其大量传播,4,.,5,.,目 录,病原微生物的分类 抗菌素的分类 合理使用抗生素的建议,感

2、染一个永恒的话题,6,.,病原微生物的分类,细菌（包括放线菌与奴卡菌） 真菌 病毒 支原体、医院体与立克次体 螺旋体 原虫 ,7,.,革兰阳性球菌,微球菌科 常见：葡萄球菌属 链球菌科 链球菌属 常见： 肠球菌属 粪肠/链球菌，屎肠/链球菌（VRE）,金葡菌 （MRSA） 表葡菌 凝固酶阴性(CoNS)/阳性葡萄球菌 溶血葡萄球菌 柠檬色葡萄球菌,A群链球菌 化脓链球菌 B群链球菌 无乳链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌、D群链球菌,8,.,MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MSSA：Methicillin

3、 Sensitive Staphylococcus Aureus 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌,*耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含义： 对所有b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药 对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药 万古霉素和替考拉宁极少耐药,CoNS：Coagulation Negative Staphylococcus 凝固酶阴性葡萄球菌,9,.,葡萄球菌感染的耐药机制,产青霉素酶 外排机制 排出四

4、环素类、大环内酯类和克林霉素导致耐药 产生PBP2a （mec基因编码）菌株间传播 对现有所有-内酰胺类药物耐药，同时对许多种抗菌药物耐药,10,.,耐酶-内酰胺类抗生素很难与PBP 2a结合，因此在PBP失活的情况下，有赖于PBP 2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁,11,.,葡萄球菌感染的药物选择,首选 可选 不产酶 青G 红、林可、青V 产酶 耐酶青 红、一代头孢、万古 耐甲氧西林 万古 阿米卡星、奈替米星 (MRSA, MRSE) SMZ-TMP、磷 利福平(合用) 氟喹诺酮,12,.,肺炎链球菌,社区和医院内肺炎常见的病原体 耐药机制（PBP）青霉素耐药的肺炎链球菌 （PRSP）

5、耐药现状 1967年澳大利亚首次发现PRSP，目前已有很多高度流行区，韩国达70%以上,门诊治疗的CAP 痰培养：肺链最多达9-21%,住院治疗（非ICU）的CAP 肺链 20-60% 流感嗜血杆菌3-10% 卡他莫拉菌 ？ 绿脓杆菌4% 金葡菌、军团菌，支原体等 10%,13,.,我国肺炎链球菌耐药情况,对青霉素耐药 耐药率尚低 约10% 耐药程度也较低，PISP为主 但在儿童耐药率高，已发现MIC32mg/L菌株 对大环内酯类 红霉素耐药率为近50% 且耐药程度高 大部分同时对林可霉素耐药（MLS耐药） 单用大环内酯类治疗社区肺炎不妥当,14,.,肠球菌属,最常见于ICU或使用过3代头孢者

6、 美国居院内获得性感染第4位、中国5-7位 万古霉素耐药的肠球菌（ VRE ）：比例已达7.9-13.6% USA已经报告了3例耐万古霉素葡萄球菌！,15,.,链球菌、肠球菌感染,溶血链 青G 红、林可、SMZTMP 草绿链 青G庆 万古 肺球 青G 氨青、红、一代头孢 肠球菌 氨青(+庆) 万古、红、哌拉、氟喹诺酮,首选 可选,16,.,革兰阴性球菌与革兰阳性杆菌,奈瑟菌科 奈瑟菌属：脑膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌 非致病奈瑟菌群 莫拉菌属：卡他莫拉菌,上呼吸道正常菌群，培养和鉴定有困难 青霉素对本菌的抗菌活性强于头孢 内酰胺酶产生率高达91-100%,芽孢杆菌属： 炭疽、枯草、蜡样 棒状杆菌属：

7、 白喉、溃疡、溶血 李斯特菌属： 单核细胞增生 丹毒丝菌属： 红斑 乳酸杆菌属,内酰胺类抗生素为治疗的首选,17,.,G球菌感染,淋球菌 青G 曲松、大观、氟喹诺酮 脑膜炎球菌 青G 氨苄、氯、SD,首选 可选,18,.,G杆菌感染,李斯德菌 氨苄 红、SMZTMP 炭疽杆菌 青 红 破伤风杆菌 产气荚膜杆菌 白喉杆菌,首选 可选,19,.,革兰阴性杆菌,种类繁多、被承认的菌属已达29个，至少包括123个种及亚种，临床常见20个种 大多数定植于人和动物的肠道，志贺菌、沙门菌和耶尔森菌系致病菌，其他为条件致病菌 耐药性差异大，带有多重耐药基因的质粒在菌种、属间传递，使耐药性变得更为复杂而难以预测

8、。,20,.,革兰阴性杆菌,肠杆菌科 非发酵菌群 弧菌科 其他,埃希菌属：大肠埃希氏菌 克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯 志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏 沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒 枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌 肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高 沙雷菌属：粘质、液化、芳香 ,假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌 伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏 不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲 产碱杆菌属：粪产碱 窄食单胞菌属：嗜麦芽 黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 ,特点 引起院内感染 免疫缺陷病人感染 耐药性特别强 多重耐药 临床疗效差 可选择的有效抗生素少,ESBLs,AmpC,21,.,

9、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的耐药机制,外膜通透性改变 产生-内酰胺酶 广谱酶：TEM-1 头孢菌素酶：ApmC ESBL: OXA型25、26、27 PER-1 碳青霉烯酶 ：IMP-4 主动泵出系统,微孔蛋白突变：孔蛋白封闭或缺失； 生物膜；外膜蛋白高频突变等 多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM MexXY-OprM MexCD-OprM MexEF-OprN 产生多种B-内酰胺酶 产ESBLs（ OXA、PER、VEB、TEM、SHV） 头孢菌素酶（ACE 1-4 ,AmpC） 碳青霉烯酶（ IMP-1、VIM-1、-2、-3等 ）,氟喹诺酮类（环丙沙星、左氟沙星）

10、 与DNA聚合酶的亲和力降低 孔蛋白改变 外排 -内酰胺类药物（哌拉西林、头孢他啶、头孢吡肟） I组-内酰胺酶的去抑制 外排 氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星） 运输减少 碳青霉烯类 孔蛋白改变 外排,对氨基青霉素，一，二代头孢菌素和喹诺酮类天然耐药,革兰阴性杆菌对头孢他啶的耐药性 及头孢他啶用量的关系,铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药性及亚胺培南用量的关系,23,.,病原微生物 首选药物 可选药物 流感杆菌 氨苄西林、氯霉素 大肠杆菌 哌拉西林、庆大霉素 哌拉西林+氨基糖甙 类、氟喹诺酮类 大肠杆菌（尿路感染） 诺氟沙星、头孢氨苄 复方SMZ-TMP、 其他氟喹诺类 肠杆菌属（产气、阴沟

11、） 氨基糖甙类 三代头孢菌素、 氟喹诺 变形杆菌属 氨基糖甙类、哌拉西林 三代头孢菌素、 氟喹诺酮类,革兰阴性细菌抗菌药物的适应症,24,.,革兰阴性细菌抗菌药物的适应症,病原微生物 首选药物 可选药物 绿脓杆菌 头孢他啶、妥布霉素 氧氟沙星、环丙沙星、 哌拉西林、头孢哌酮、 氨曲南、亚胺配能、 其他假单胞菌属 哌拉西林 其他氨基糖甙类 不动杆菌属 氨基糖甙类 哌拉西林、头孢他啶、 氟喹诺酮类 粪产碱菌类 哌拉西林 三代头孢菌素,25,.,厌氧菌,G+球菌：消化球/链球菌属 G- 球菌：韦荣球菌属 G+杆菌：梭菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属 G- 杆菌：拟杆菌属、梭杆菌属,多系与需氧或兼性菌共同存

12、在的混合感染 青霉素G、甲硝唑、克林霉素和氯霉素首选 利福平、头霉素、碳青霉烯类也可采用,26,.,分枝杆菌,结核杆菌：人型、牛型 麻风杆菌： 非结核分枝杆菌（NTM）,27,.,放线菌与奴卡菌,放线菌属： 伊氏、牛、奈氏、粘、丙酸 奴卡菌属： 星形、巴西、豚鼠,均为条件致病菌，有易患因素 易于形成脓肿，外科手术或积极引流很关键 放线菌首选青霉素或红霉素、四环素克林霉素等 奴卡菌首选磺胺类或联合庆大霉素,28,.,深部真菌,念珠菌类 念珠菌属：白色、热带、克柔、平滑 隐球菌属：新型 曲菌类 曲霉菌属 双相型真菌 组织胞浆属 毛霉目 毛霉菌属,提示真菌感染的线索： 有真菌生长习性形成的临床表现

13、通常存在广谱抗生素应用、免疫功能低下等诱因 正规抗炎治疗无效 突然发生原因不明的消化道出血或失明 两性霉素B用法： 治疗量0.5-0.6mg/Kg, 首剂 1-5mg+5%葡萄糖60ml，避光泵入3-5小时，用药前20-30分钟，甲强龙20-40mg静推或异丙嗪等处置 之后每天5mg递增，直至治疗量，疗程2-3周,29,.,30,.,其他微生物,衣原体 衣原体属：沙眼、结膜炎、鹦鹉热、肺炎 支原体 支原体属：肺炎、人 脲原体属：解脲 立克次体 螺旋体,大环内酯类 新一代氟喹诺酮类 多西环素,31,.,其他致病菌感染,脆弱类杆菌 甲硝唑 氯、克林、头霉素 厌氧球菌 青G 氨青、克林、红、甲硝唑

14、念珠菌、隐球菌 5FC+两性B 酮康唑、咪康唑、氟康唑 深部真菌 两性B 同上,首选 可选,32,.,主要经呼吸道传播的病毒,正粘病毒属：流感 副粘病毒属：副流感、麻疹、腮腺炎、合胞 疱疹病毒属：水痘/带状疱疹、巨细胞、EB 常见病毒：腺病毒属、鼻病毒属、风疹病 毒、冠状病毒属 痘病毒：天花、牛痘、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒,.,33,抗菌药物介绍,34,.,各类抗菌药物分类,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺类 其他内酰胺类 氨基糖甙类 大环内酯类 喹诺酮类 林可霉素类和克林霉素 糖肽类 四环素 氯霉素 利福霉素 其他抗菌药物,35,.,抗菌药作用机制,36,.,抗菌药物特点,37,.,青霉素类,

15、耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素 耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林 广谱半合成青霉素： 无抗甲单胞活性：氨苄西林、阿莫西林 有抗甲单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、美洛 主要用于革兰氏阴性菌的青霉素：美西林、替莫西林,38,.,青霉素类的抗菌谱,不产酶G 产酶葡 肠球 大肠、流感、 绿脓、 沙、痢、奇 沙雷菌 青G + 耐酶青 + + 氨青 + + + 哌拉 + + + +,39,.,氨基青霉素,氨苄 阿莫 金葡、链球、大肠 相似 相似 流感杆菌、厌氧菌 稍强 肠球、沙门 强2倍 杀菌作用 稍强、快 峰浓度(0.5) 5 10 生物利用度 高 皮疹等(%) 1020 5,40,.,头孢菌素,具

16、有青霉素类优良属性 广谱，覆盖常见致病菌 耐酶、耐酸 过敏少、轻 缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵,41,.,头孢菌素分类,一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌（金葡、大肠、肺克） 二代：对内酰胺酶稳定，绿脓耐药 三代：对内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药 四代：对内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强,42,.,G G 耐酶 血浓度 蛋白 肾毒性 其他 结合率 头孢、噻吩 + + 中 中 中 单低 体内代谢 头孢、噻啶 + + 不耐 高 低 明显 入CSF 头孢、氨苄 + + 耐 低 低

17、低 头孢、唑啉 + + 耐 高 高 单低 头孢、拉定 + + 耐 高 低 低 无钠、口服 + 注射,第一代头孢,43,.,第二代头孢,对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用 呋新 Cefuroxime 低毒、耐酶、入脑 替安 Cefotian 难入脑 孟多 Cefamandole 出血倾向,44,.,第三代头孢,45,.,脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L),药物 CSF CSF/血清 呋辛 3.06 15.59 他定 4.08 17.23 噻肟 2.21 24.05 曲松 5.36 3.73,46,.,广谱，四代，对绿脓有效 对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透 对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆

18、菌( I 型酶)作用 T1/2b 2h，蛋白结合率21.4 血非蛋白氮 14.325 28.642.8 42.871.4 71.4 (mmol/l),肾功能减退,94,.,内生肌酐清除率,男 ,140 年龄 血肌酐,标准体重(kg) 72,女= 0.8 男,95,.,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟

19、多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP* 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸 *在血药浓度监测条件下应用 *除多西环素外,96,.,减 量 法,轻度肾功能损伤 2/31/2 中度 1/21/5 重度 1/51/10,97,.,氨基糖甙类维持量的计算法 (按冲击量的%计算),内生肌酐清除率 给 药 期 间 (ml/min) 8h(%) 12h(%) 24h(%) 90 84 - - 80 80 91 - 70 76 88 - 60 71 84 - 50 65 79 - 40 57 72 92 30 48 63 86 25 43 57 81 20 37 50 75 17 33 46 70 15 31 42 67 12 27 37 61 10 24 34 56 7 19 28 47 5 16 23 41 2 11 16 30 0 8