系统性红斑狼疮的治疗与防治

1、1,系统性红斑狼疮 Systemic lupus erythematosus,北京大学第一医院 风湿免疫科 郝燕捷,2,历史由来,1845年 Hebra (Vienna) 描述面颊部、鼻部蝶形红斑 1851年 Cazenave（Paris) 首次提出红斑狼疮（盘状） 1895年 Osler (Baltimore) 提出系统性红斑狼疮 1948年 Hargraves (Rochester) LE细胞,3,LE细胞,4,“狼疮 (lupus) ”病名由来,Lupus（拉丁语）=Wolf 皮疹似狼咬后的瘢痕,5,红斑狼疮分类,皮肤型： 慢性：盘状红斑狼疮（DLE） 深在性红斑狼疮（LEP） 亚急性皮

2、肤型红斑狼疮（SCLE） 系统性红斑狼疮 (SLE),6,盘状红斑狼疮,7,亚急性皮肤型红斑狼疮,8,自身免疫性疾病 病因复杂，有遗传倾向性 多系统受累 具有多种自身抗体 异质性疾病，不同表现不同治疗 病程迁延反复、死亡率高 非传染病，非肿瘤，非性病,SLE特点概括,9,SLE流行病学,全球发病率难以确切统计，不同人种发病率差异大非洲、加勒比人、亚洲人和西班牙裔人发病率较高，高加索人发病率较低 美国51/10万人 我国上海市纺织系统职工患病率 70/10万人，其中女性113/10万人 男:女 1:7-10，育龄妇女多见 发病同性别、年龄、种族、社会环境和经济状况有关,10,病因和发病机制,遗传

3、 内分泌激素 免疫异常 环境因素,11,系统性红斑狼疮的发病机制,遗 传,环 境,内分泌系统,免疫功能失调,清除功能缺陷,抑制功能缺陷 同种型调控丧失,DNA 凋亡细胞,APCs,B细胞,T细胞,自身抗体,辅助性 细胞因子过度,免疫复合物形成,组织损伤,补体活化,C C Mok, C S Lau, Pathogenesis of systemic lupus erythematosus, J. Clin. Pathol.2003;56;481-90,12,基本病理改变：血管炎-抗原、抗体结合，形成免疫复合物(Immune complex）沉积在血管壁（或原位形成免疫复合物），激活补体，导致血管

4、壁炎症 某些特异性抗体（如抗红细胞、血小板的抗体）直接造成细胞溶解,病 理,13,免疫荧光方法显示皮肤免疫复合物沉积,14,肾小球免疫复合物沉积,15,临床表现-多系统受累,皮肤粘膜 肌肉骨骼 肾脏 血液 神经精神,心血管 呼吸 消化 内分泌,16,起病特点,急性、暴发性或隐慝性 病初常有发热、关节痛 一个系统或多个系统 诱因：阳光、感染、妊娠、分娩、手术、药物、情绪等,17,皮肤粘膜,皮肤：-多种多样 发生率80% 颊部红斑：蝶形红斑（典型） 盘状红斑、亚急性红斑等； 血管炎样皮疹：手掌、足掌及甲周红斑，甚至溃疡 其它皮疹：斑丘疹、荨麻疹、血管神经性水肿、水疱、网状青斑等，四肢、躯干、背颈部

5、均可有 光过敏 雷诺现象：双手（足）指（趾）遇冷变白变紫变红 粘膜：溃疡 毛发：脱发、斑秃 指甲：指甲分离、凹陷、隆起、甲下出血、增厚、甲周红斑等,18,蝶形红斑（Butterfly erythema）,19,光过敏（photoallergy）,20,光过敏,21,血管炎样皮疹,22,溃疡,23,指端坏疽,24,大疱样皮疹,25,网状青斑,26,口腔溃疡,27,脱发,28,斑秃,29,指甲改变,30,骨骼肌肉受累,关节：对称性关节痛或肿，但常无关节破坏。Jaccoud关节-可复的非致畸性关节半脱位 肌肉：肌腱炎、肌痛，肌力下降，肌酶升高 骨骼：缺血性骨坏死、骨质疏松,31,32,Jaccoud

6、关节病,33,股骨头坏死,34,肾脏受累-Lupus nephritis,是SLE最常见及最严重的临床表现之一，发生率5070% 肾活检几乎100%SLE患者有肾损 以肾炎、肾病综合征为主要表现，甚至表现为急进性肾小球肾炎（RPGN) 血尿、蛋白尿、管型尿，甚至出现肾功能衰竭,35,狼疮肾炎病理,基本病理机制：免疫复合物介导性肾炎 病理分型：（1）正常或微小病变性（2）系膜增生性（3）局灶节段增殖性（4）弥漫增殖性（5）膜性（6）肾小球硬化性-决定临床表现及预后 免疫荧光特点： IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4等于系膜区或内皮下等部位沉积-“满堂亮”（full house),36,不

7、同病理类型的表现及预后,37,神经系统受累,目前定义：神经精神性狼疮 Neuropsychiatric lupus syndromes (NPSLE) 发生率：国外 1475% ，国内643% 中枢神经-更常见，严重，预后差 周围神经 植物神经,38,39,40,神经系统受累检查方法,脑脊液：压力及蛋白升高，有时白细胞轻度升高；糖及氯化物多正常。 影像学：MRI较CT更敏感。MRI：片状T2增强信号,41,发生率高，多与其他系统受累伴发 白细胞减少 溶血性贫血 血小板减少 淋巴：淋巴结肿大，坏死性淋巴结炎,血液系统受累,42,心血管受累,发生率约50% 心包炎、心包积液 心肌：心肌炎、心律失常

8、、心功能不全 心内膜、瓣膜：LibmanSacks心内膜炎 冠状动脉：冠状动脉炎、早发动脉粥样硬化、血栓栓塞-心肌缺血、心肌梗死 血栓性静脉炎、深静脉血栓,43,Libman-Sacks 心内膜炎,44,冠状动脉粥样硬化,45,肺部受累,发生率约50% 胸膜：胸膜炎、胸腔积液 肺实质：急性狼疮性肺炎、急性肺泡出血 肺间质：急性间质性肺炎、肺纤维化 肺血管：血管炎、肺栓塞、肺动脉高压,46,急性狼疮性肺炎,47,肺间质病变,48,肺间质病变,49,肺栓塞,50,消化系统受累,胃肠道：平滑肌受累、肠系膜血管炎、血栓栓塞、蛋白丢失性肠病等，表现恶心、呕吐、腹泻、腹痛、肠梗阻、消化道出血等 肝脏：肝功

9、异常、黄疸、肝肿大 脾脏：脾肿大、脾栓塞 胰腺：急性胰腺炎,51,肠系膜上动脉血栓栓塞,52,其他脏器受累,眼：巩膜炎、视网膜炎，眼底渗出、出血 月经增多、胎死宫内、自发流产,53,免疫学异常-自身抗体,抗核抗体（ANA）-SLE的筛选检查 抗双链DNA（抗dsDNA）抗体：是SLE较特异的抗体，活动期SLE患者80-90%有此抗体。抗体滴度与SLE疾病活动程度相关，用于疾病活动度的判断及疗效观察 抗Smith (Sm) 抗体： SLE标记性抗体，20%-30%阳性 抗u1RNP、抗SSA、抗SSB、抗rRNP、抗组蛋白抗体等,54,系统性红斑狼疮的分类标准（ACR1997修订）,符合4项或4

10、项以上者，可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95%和85%。,55,病情活动性评估,病情活动的临床表现 中枢神经系统受累 肾脏受累 血管炎 肌炎，关节炎 新发红斑、脱发 浆膜炎 发热,实验室检查提示活动性指标： 抗dsDNA抗体滴度升高 补体降低 三系下降 血沉增快 国际通用活动性评分系统：SLEDAI、SLAM、BILAG等,56,病情轻重程度评估,轻型：累及的靶器官功能正常或稳定 重型： 心脏：冠脉受累、心肌炎、心包填塞等 肺脏：肺动脉高压、肺泡出血、肺梗死 消化：肠系膜血管炎、急性胰腺炎 血液：溶贫、粒细胞减少、血小板少于5万 肾脏：急进性肾小球肾炎、肾病综合征 神经系统：抽搐、昏迷、

11、精神性发作、横贯性脊髓炎等 皮肤：皮肤血管炎、弥漫性皮损、大疱等,57,治疗-仍是医学的一个挑战,诊治水平不断提高 西方国家90年代SLE10年生存率90%，我国84%。 迄今为止尚无根治方法 治疗的副作用与疾病本身同样棘手,58,糖皮质激素：是治疗SLE的基础和关键用药 免疫抑制剂：适于中、重度患者，尤其是并肾炎、脑病等脏器受累的患者，包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、环孢素A、 霉酚酸酯、来氟米特等 抗疟药：对皮疹、关节炎、光过敏有效，减少血栓形成。氯喹、羟氯喹,治疗药物-常用药,59,冲击剂量：2501000mg/d静滴3天-病情危重 大剂量：1mg/kg/d-病情活动且严重 中剂量:0

12、.5 mg/kg/d-病情较轻 小剂量:7.5mg/d-维持治疗 鞘内注射：地塞米松 10mg/次、每周一次-脑病,糖皮质激素,剂量因人因病情而异,60,生物制剂：如Rituximab （美罗华） 抗CD20的人/鼠嵌合单克隆抗体 主要用于重症及难治的患者 静脉用丙种球蛋白（IVIG） 对SLE本身具有治疗作用，同时具有非特异性的抗感染作用。 用于重症难治的血小板减少、合并重症APS 、重症感染等情况 血浆置换 用于重症难治的肾炎、肺泡出血等情况 中草药：雷公藤多甙 干细胞移植,其他治疗方法,61,治疗原则,异质性疾病，无统一治疗方案，具体病情具体对待 早期应用激素或联合免疫抑制剂 重症患者治

13、疗要积极、大胆 多数需要长期服药，终生跟踪观察，随时调整治疗方案 加强患者教育,62,病例一,中年女性 病程3月 面部红斑，关节痛 ANA（+），抗dsDNA（-），抗SSA（+） 血、尿常规正常 治疗-糖皮质激素 0.5mg/kg/d 羟氯喹,63,病例二,青年女性 病程半年，加重1月 乏力、间断低热半年 近1月面部红斑、双下肢轻度水肿 尿常规：红细胞（35/HP）、尿蛋白（1+） 肾功能正常 ANA（+），抗dsDNA（ + ）1:10 治疗-糖皮质激素 1mg/kg/d 环磷酰胺 1g/m,64,病例三,青年女性 病程1月 头痛、水肿、胸闷憋气 尿常规：红细胞满视野、尿蛋白（2+） Sc

14、r 120mol/L、血浆白蛋白 20g/L ANA（+），抗dsDNA（ + ）1:100 胸片：大量胸腔积液 腰穿：压力240cmH2O 治疗-糖皮质激素冲击 环磷酰胺、IVIG 白蛋白、血浆等,65,死因： 近期：狼疮活动，尤其是肾功衰竭、脑病；感染 远期：动脉粥样硬化、药物不良反应 其他影响预后的因素：不定期随诊、不遵医嘱、不规范治疗等,预后,66,自身免疫性疾病 病因复杂，有遗传倾向性 多系统受累 具有多种自身抗体 异质性疾病，不同表现不同治疗 病程迁延反复、死亡率高,SLE特点总结,67,谢谢！,68,思考题,SLE属于哪类疾病？ SLE的基本病理机制是什么？ 狼疮性肾炎的病理分型及相应的临床特点。 神经精神性狼疮可以有哪些临床表现、脑脊液检查有何特点？ SLE治疗的原则是什么 ？,69,参考书目,Kelley s textbook of rheumatology 下卷 第74-76章 中华风湿病学 临床诊疗指南风湿病分册第八章,70,自身抗体,以自身组织成分或改变了的组织成分为靶抗原而出现的相应抗体。 自身抗体在自身免疫性疾病的发病中至关重要。 存在自身抗体不一定致病，自身的免疫调节也很重要。,