2014肺动脉高压的诊治进展

1、,肺动脉高压诊治进展,治 疗,诊 断,主要内容,概 述,治 疗,诊 断,主要内容,概 述,Romberg-Wood syndrome,Romberg E. Ueber Sklerose der Lungen arterie. Dtsch Archiv Klin Med 1891;48:197206.,A syndrome of dyspnoea, effort syncope, angina pectoris, and fatigue, seen in otherwise healthy individuals after exertion, cold exposure, or excitem

2、ent, or spontaneously.,Ernst von Romberg 1865-1933 German,1891年，德国医生Romberg通过尸检首先报道了一例“肺血管硬化”(pulmonary vascular sclerosis)。后该病被命名为Romberg-Wood 综合征。,肺高压病理学首次报道,1951年David Dresdale通过影像学、病理学，并首次使用右心导管技术测定患者肺动脉压力，使此类疾病最终确定命名为“原发性肺高压” （Primary pulmonary hypertension）。 该类疾病发病率低，当时未引起学术界广泛关注。,Dresdale et

3、al. Primary pulmonary hypertension: I. Clinical and hemodynamic study. Am J Med 1951;11:686.,原发性肺高压正式命名,Aminorex fumarate,富马酸氨苯唑啉 (阿米雷司，食欲抑制药),1965年在欧洲作为减肥药上市 1968年因其导致肺高压流行而撤市,阿米雷司导致欧洲肺动脉高压的发病率突然升高，这引起了整个欧洲医学界乃至世界卫生组织的高度重视，并使得学术界产生两个疑问： 1.并非所有使用阿米雷司者均形成肺高压，是否还存在遗传差异？ 2.肺高压产生和形成的具体机制如何？,阿米雷司事件,The f

4、irst World Health Organization (WHO) meeting, Geneva, Switzerland, 1973,在阿米雷司事件的促使下，在日内瓦举行的首届WHO会议成立的肺高压专家组，制定肺高压的病因及病理命名,1. Pulmonary hypertension of known cause：主要为心肺疾病 2. Pulmonary hypertension of unknown cause (Primary pulmonary hypertension，PPH),按照病因分类,Primary pulmonary hypertension: report on

5、a WHO meeting, Geneva, 1517 October, 1973. Geneva: World Health Organization; 1975.,排除1中的所有疾病仍无明确病因方可诊断为PPH,Primary pulmonary hypertension: report on a WHO meeting, Geneva, 1517 October, 1973. Geneva: World Health Organization; 1975.,导致肺高压的主要病因,The first World Health Organization (WHO) meeting, Gene

6、va, Switzerland, 1973,1973年瑞士日内瓦会议在肺高压研究史中具有里程碑意义，除对肺高压进行初步的分类和命名外，提出三点建议： 1. 临床命名与病理命名是独立的、不相同的； 2. 原发性肺高压主要包括三种形态学改变： （1）丛原性动脉病（plexogenic arteriopathy ） （2）血栓栓塞性疾病（thromboembolic disease ） （3）静脉闭塞性疾病（veno-occlusive disease ） 3. 鉴于PPH是少见病，建议在全球范围内进行PPH患者注册，从而研究该病的病因、发病机制及疾病的自然转归。,The first World H

7、ealth Organization (WHO) meeting, Geneva, Switzerland, 1973,THE NATIONAL REGISTRY, 1981,在日内瓦会议的推动下，美国国立卫生研究院心肺血液研究所举行全美肺高压患者注册。 该研究包括：1个流统中心，1个病理中心，32个临床中心 为期6年的注册研究对原发性肺高压的病因、病理生理、诊断、自然病程以及治疗研究均取得理想的结果。 1987年该研究结束后绝大部分研究中心仍继续进行临床合作，深入肺高压研究，并证实依前列醇、前列环素对原发性肺高压的治疗作用。,1998年依云WHO肺高压大会,目的-对肺高压的病因进行归类，基于

8、: 相似的病理和临床表现 对治疗干预的反应 (预期的或确认的) 确定了五种不同诊断分类的肺高血压症: 肺动脉高压 肺静脉高压 呼吸系统疾病和/或缺氧引起的肺高压 慢性血栓栓塞性疾病引起的肺高压(PH) 直接影响肺血管系统的疾病引起的肺高压(PH),1998年依云肺高压的诊断分类,血吸虫病 、类肉瘤样病，肺微血管瘤等,The third world symposium on pulmonary arterial hypertension, Venice, Italy, 2003,本次会议从分子生物学、发育生物学、遗传学、临床研究、自然病程及流行病学等不同层面，重点探讨肺高压发生的病理学机制。,大

9、会邀请与会的56名肺高压专家对Evian诊断分类标准从临床、流行病学及研究角度实用性进行问卷调查：,评估结果提示Evian诊断分类标准对肺高压机制研究的实用意义欠佳，与日益受学术界关注的肺高压病理生理机制研究趋势格格不入。因此，本次大会对肺高压分类基于Evian分型进行修改。,Do you think the Evian classification is now well accepted and widely used in clinical practice in place of the previous classification?,2. Do you think the Evia

10、n classification is useful for,88% YES！,2003年威尼斯WHO肺高压大会,根据相似的病理学改变、临床表现以及对治疗的相似反应，明确了五个独特的肺高压诊断分类 为所有形式的肺高压提供诊断和治疗指南 由于误诊可能导致相应的治疗产生完全相反的效果，因此这个诊断分类至关重要,2003年威尼斯肺高压的诊断分类,类肉瘤样病，组织细胞增多症，淋巴血管瘤病，肺血管压迫(腺瘤、肿瘤、纤维性纵隔炎),2008年Dana Point WHO肺高压大会,保留威尼斯分类的总体原则和框架 根据研究进展，对个别地方进行修订使分类更明确 1. 废除家族性肺动脉高压定义，有明确基因突变（

11、如BMPRII、ALK I、endogin等基因突变）的不明原因PAH，均被称为遗传性肺动脉高压，包括家族型和散发型压两个亚类； 2. 将肺静脉闭塞病（PVOD）和肺毛细血管瘤样病（PCH）划归为第一大类肺动脉高压中的一个特殊亚类，； 3 .强调了舒张功能不全导致的肺动脉高压,2008年Dana Point WHO肺高压大会,4. 取消第四大类慢性血栓/栓塞性肺动脉高压下的亚类，原因是近年研究表明，堵塞于肺动脉的“异物”除了过去认识到的血栓、癌栓、羊水、脂肪或原位肿瘤形成外，还有部分是肺动脉粥样硬化斑块，由于对所谓“异物”的认识尚不明了，故目前暂不做细致分类； 5. 将先天性心脏病引起的肺动脉

12、高压分为两大类，其中由明显左向右分流引起的肺血流量显著增加，进而导致的肺动脉高压仍归为第一大类肺动脉高压，而对于非明显 左向右分流性先天性心脏病，如小的房间隔缺损或室间隔缺损，其分流量小、血流剪切力低，不至于引起肺血管病变而致肺动脉高压，暂归为第五大类肺动脉高压， 即不明原因或多重机制导致的肺动脉高压。,ESC;ERS;ISHLT,Gali N, et al. European Heart Journal (2009) 30, 24932537,肺高压分类（WHO,Dana Point,2008）,肺高压分类（WHO, NICE, 2013）,2013年法国尼斯肺动脉高压分类的修订更新点,肺高

13、压分类 与治疗选择密切相关！,肺动脉高压 涉及多个科室,心内科,风湿科,呼吸科,胸心外科,ICU,麻醉科,消化、传染病、血液、肿瘤、儿科、内分泌,肺动脉高压 我们面临的新挑战,肺动脉高压,病因复杂 机制不清,病死率高 预后极差,漏诊率高达70,治疗方案不统一 费用高,肺动脉高压 (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH ),NYHA心功能分级 中位存活期 (月) NYHA I级和II级 58.6 NYHA III级 31.5 NYHA IV级 6.0,DAlonzo et al. Ann Intern Med 1991;115:343-9,NIH注册研究(19

14、91) 存活率 1 年 3 年 5 年 68% 48% 34%,“传统” 治疗下 中位存活期 = 2.8 年,肺动脉高压 心血管系统的“恶性肿瘤”,67,65,32,100,91,76,43,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Baseline,1 year,3 year,5 year,Percentage (%) Survival,Observed,Predicted (NIH),现今IPAH生存时间较既往延长,Thenappan T, et al. Eur Respir J. 2010;35:1079-1087.,N = 276, IPAH and FPAH

15、patients; matched for disease variables at baseline with historical controls （NIH ）,最新诊断标准：海平面，静息时，右心导管 所有类型肺高压：肺动脉平均压（mPAP）25mm Hg； 诊断肺动脉高压，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，如肺毛细血管嵌顿压 （PCWP）或左房压（LAP）或左心室舒张末期压（LVEDP）15 mmHg ，PVR3 WOOD 新指南删除 肺动脉收缩压35mmHg，运动时mPAP30 mmHg 肺高压的实质是肺血管阻力（PVR）的增加 肺动脉压力只是表现形式，PAP=PVRCO 严重

16、患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比 患者症状和预后取决于PVR对右心功能和心排血量的影响,肺动脉高压定义 血流动力学概念,肺动脉高压 进行性疾病,Time,PAP,PVR,CO,Pre-symptomatic/ Compensated,Symptomatic/ Decompensating,Symptom Threshold,RV Failure,Declining/ Decompensated,RAP,肺动脉高压 进行性疾病,治 疗,诊 断,主要内容,概 述,Add your title in here,Add your title in here,Add your tit

17、le in here,肺动脉高压的诊断策略,McGoon M, et al. Chest. 2004,126:14-34 王虹.国际内科学杂志.2009,36(8):435-437.,早期筛查 高危人群,结缔组织病患者 先天性心脏病患者 特发性肺动脉高压 及家族性肺动脉高压患者亲属 肝硬化患者 溶血性贫血患者 服用减肥药人群 HIV感染患者 遗传性出血毛细血管扩张症患者及亲属,危险人群,Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006,173: 102330,症状：无特异性临床表现 最常见的首发症状 活动后气短，乏力 胸痛，咯血 眩晕或晕厥、干

18、咳 非特异性严重症状: 外周性水肿 腹胀 75%以上患者诊断时为NYHA 或级,诊断常被延误2年,早期筛查 病史,早期筛查 病史,P 2亢进 右心室抬举感 收缩期杂音(TR) 舒张期杂音(PR) 右心室S4 奔马律,提示肺高压的表现,提示右心衰竭的表现,颈静脉扩张伴V波 右心室S3奔马律 肝肿大 水肿 腹水.,早期筛查 体格检查,早期筛查 体格检查,正常不能完全排除PAH 帮助估测： 1）病情严重程度 2）治疗是否有效 3）肺动脉高压分类,早期筛查 心电图,胸部X片：正常不能完全排除PAH,早期筛查 胸片,筛查PAH最重要的无创方法 sPAP=sRVP=4V2+RAP 临床价值 估测肺动脉收缩

19、压 评估病情严重程度和预后（右房压，左右室大小，Tei指数，心包积液等） 病因诊断（发现心内畸形，大血管畸形等，排除左心病变）,sPAP：肺动脉收缩压，sRVP：右室收缩压，RAP：右房压 V:三尖瓣最大返流速度,早期筛查 超声心动图,右心导管检查： 长期以来是肺动脉高压诊断的 金标准,确定诊断 右心导管,金标准,为什么要进行血液动力学评估？,进行诊断，mPAP 确定病因，肺毛细血管嵌顿压（PCWP） 选择治疗方案, 急性肺血管扩张试验 可以对病情进展及治疗效果进行评估(心输出量、右房压、肺血管阻力) 可以预测患者对长期钙离子拮抗剂的反应,确定诊断 右心导管,右心导管检查示意图,右心导管,急性

20、血管扩张试验,吸入NO,吸入伊洛前列素,依前列醇,腺苷,肺动脉平均压下降到40mmHg之下 肺动脉平均压下降幅度超过10mmHg 心输出量增加或不变,阳性,确定诊断 右心导管,10%特发性PAH患者急性肺血管扩张试验阳性， 其他类型患者更低 只有试验阳性的患者中才能开始长期使用CCBs的治疗（同时长期监测临床和血液动力学效果） 急性血管扩张药物试验结果阴性的肺动脉高压患者使用CCBs会增加发病率和死亡率,确定诊断 急性血管扩张试验,有无肺间质病变及其程度 肺、胸腔及肺动脉内有无占位、淋巴结压迫 血管壁有无增厚及充盈缺损性改变 确诊大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压,明确分类与病因 胸部CT,诊断及

21、明确PAH病因、判断病情均有很高的临床价值 评价心血管结构和功能包括肺循环血流动力学参数的重要手段 对评价右心室形态和功能变化具有独特优势,明确分类与病因 胸部MRI,慢性血栓栓塞性肺高压的术前评价,临床诊断为肺血管炎，了解肺血管受累程度,临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充分证据,并非常规检查项目,诊断肺动脉内肿瘤,明确分类与病因 肺动脉造影,Courtesy of: Michael McGoon, MD,明确分类与病因 肺动脉造影,慢性栓塞性肺高压,造影左右肺上叶肺动脉稀疏，有缺支和狭窄改变。 左肺下叶、内、外、后基底段肺动脉管径纤细，部分分支闭塞。右肺中叶狭窄及闭塞。 右肺

22、下叶各段动脉纤细，部分狭窄，狭窄后扩张,肺血管炎,明确分类与病因 肺动脉造影,肺功能： 了解患者有无通气障碍或弥散障碍 睡眠监测： 15%阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺高压 肺通气灌注扫描： 对诊断慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）有重要价值,明确分类与病因 其他检查,病情评估 判断严重程度和预后,应进一步评估严重程度,成功诊断PAH 并不意味诊断结束,运动试验 6分钟步行距离 心肺运动试验 症状评分 Borg呼吸困难评分 心肺功能 WHO功能分级 血液动力学 右心导管 超声心动图 影像学检查 超声心动图 核磁共振 生物学标记物 脑钠素BNP 肌钙蛋白等,了解病情 判断预后,评价治疗反应,评价

23、PAH患者活动耐量最重要的检查方法 结合Borg呼吸困难分级指数评价PAH患者的心肺功能状态,病情评估 6分钟步行距离试验,6分钟步行距离 与PAH患者生存时间相关,Survival rate (%),Long distance group (332 m),Short distance group (332 m),Time (mo),6-minute-walk distance strongly predictive of survival 332 m: 92% 3-year survival,Miyamoto S et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;

24、161:487-492.,病情评估 Borg Scale分级,首次入院时的PAH功能评级与预后密切相关 治疗前后的功能评级变化是疗效评价重要的指标,病情评估 WHO功能分级,McLaughlin VV, et al. Circulation. 2002;106:1477-1482.,0,20,40,60,80,100,Survival (%),0,12,24,36,48,60,72,84,No. at risk,162,33,95,70,48,30,20,10,Months,FC=3,FC=4,p=0.0001 by log-rank test,84,72,60,48,36,24,12,0,1

25、00,80,60,40,20,0,FC=1,No. at risk:,FC=2,FC=3,FC=4,Survival (%),Months,WHO功能分级对生存时间的影响,Functional Class at Baseline,Functional Class at 1715 mos,10,20,30,46,63,86,112,115,6分钟步行距离试验与WHO功能分级相关,*p0.05 vs control subjects p10.4) 4. 生活质量,改善血流动力学,改善症状,利尿剂,华法令,地高辛,吸 氧,指征：合并右心功能不全的PAH患者 密切监测血钾维持在正常水平,指征：CO10

26、0次/min 心室率偏快的心房颤动,抗肺动脉原位血栓形成，改善预后 PAH患者：建议INR：1.5-2.5 CTEPH患者：建议INR：2.0-3.0,指征：血氧饱和度低于90% 先天性体肺分流性心脏病无此限制 长期氧疗可能延缓自然病程进展,传统治疗,CO：心输出量 CI：心搏指数,肺动脉高压的治疗 传统治疗,肺动脉高压的治疗,钙通道阻滞剂,前列环素类,内皮素受体拮抗剂,磷酸二酯酶抑制剂,当代治疗,血管痉挛,机 制：,只有少数患者有效，多数肺血管重构为主，无效,只有急性肺血管扩张试验阳性患者才能从中获益,适应症：,应用1年后应再次进行急性肺血管扩张试验重新 评价是否持续敏感，只有长期敏感才能继

27、续使用,Sitbon O, et al. Circulation, 2005,111(23):3105-3111 McLaughlin VV, et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;1573-1619,肺动脉高压的治疗 钙通道阻滞剂,肺动脉高压,基础治疗 口服抗凝剂, 利尿剂, 吸氧, 地高辛 .,口服 CCB,继续 CCB治疗,持续阳性,是,阳性,阴性,急性血管舒张试验,不用CCB治疗,Sitbon O, et al. Circulation. 2005;111:3105-3111. 3rd World PAH Symposium. J Am Coll C

28、ardiol 2004;43:1S-90S. ACCP Guidelines. Chest 2004;126:1S-92S. Gali N, et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004;25:2243-78.,药物的应用方法 有效剂量相对较大 硝苯地平：60-120mg/d，地尔硫卓：180-720mg/d，氨氯地平：20mg/d 注意个体差异性，从小剂量开始，逐渐加量 停药也须密切监测，切记：嘱患者，不可自行突然停药 密切监测不良反应 扩张外周血管体循环低血压，头晕、头痛 扩张外周血管足、踝、下肢肿胀 松弛食管括约肌反酸、烧心 地尔硫卓负性心率作用心率减慢

29、 如症状加重，判断原因：肺动脉高压病情加重？CCB不良反应？,Sitbon O, et al. Circulation, 2005,111(23):3105-3111,肺动脉高压的治疗 钙通道阻滞剂,Humbert. NEJM 2004,肺动脉高压的治疗 靶向药物,肺动脉高压的治疗流程图,靶向药物发展简史,Frumkin Pharmacological Reviews 2012 64:583-620,美国现已批准上市的靶向治疗药物,依前列醇(epoprostenol ，Flolan） * 曲前列环素（treprostinil ，Remodulin） *,静脉,曲前列环素（treprostini

30、l ，Remodulin）,伊洛前列素(iloprost，万他维Ventavis ） 曲前列环素（treprostinil),吸入,贝前列素(beraprost，Berasil),肺动脉高压的治疗 靶向药物,口服,皮下,*FDA 批准 临床开发中 非FDA 批准,伊前列醇 （Epoprostenol）,1. 头痛, 脸红, 下颌痛, 腹泻,恶心, 皮疹, 肌肉骨骼痛 2. 过量: 低血压, 高输出，心力衰竭 3. 突然中断: 恶化或死亡 4. 导管相关的感染,副作用,曲前列环素 ( Treprostinil Remodulin),持续皮下注射 不良反应：注射部位疼痛、头痛、恶心、腹泻、皮疹,吸

31、入伊洛前列素 (iloprost，万他维）,适应症：肺动脉高压 NYHA 分级 III IV 缺点：半衰期短，血液动力学效果持续30-90分钟 用法：雾化吸入2.5-5 , 6 -9 次/d (每次 4 10 min) 副作用: 咳嗽,脸红, 头痛 费用昂贵,Olschewski H, et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329.,波生坦（Bosentan，全可利，Tracleer）*,安立生坦（Ambrisentan ，Letairis ) *,西他生坦（Sitaxsentan，Thelin ）,肺动脉高压的治疗 靶向药物,非选择性,*FDA 批准 退市,选择

32、性,选择性,西他生坦因肝脏毒性于今年3月退市！,马西替坦（Macitentan，Opsumit ） *,非选择性,ET-1在PAH中发挥了关键的作用,内皮素,内皮素-1(ET-1)作为重要的内皮源性因子，是一种强血管收缩剂和血管重塑的调节因子，血管重塑是PAH发生发展中的主要病理变化。因此，阻断内皮素系统是PAH治疗的一个关键靶点 内皮素受体拮抗剂是一种公认的阻断肺动脉高压ET-1途径的药物,ET-1:内皮素-1;BIG-ET-1:内皮素前体-1;ECE:内皮素转化酶;NO:一氧化氮;PGI2:前列环素,Masaki T. Trends Pharmacol Sci 2004; 25(4): 2

33、19224; Barst RJ. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(1): 1122,内皮素的作用机制,2002年欧洲上市 改善临床症状和血液动力学指标 提高运动耐量 改善生活治疗和生存率 推迟到达临床恶化时间 被欧洲和美国指南认为治疗心功能分级级PAH患者的首选药物,波生坦 （Bosentan，全可利）,适应症：特发性肺动脉高压，硬皮病相关肺动脉高压，先天性心脏病相关性肺动脉高压 剂量：62.5mg bid (1-4周） 125mg bid (4周后） 不良反应：肝脏转氨酶可逆性升高 费用昂贵,波生坦 （Bosentan，全可利）,ETA 和ETB对肺血管平滑肌细

34、胞和肺血管内皮细胞的作用,ETA 和ETB双重拮抗更有效,安立生坦 (Ambrisentan , Letairis ),适应症：WHO 分级 II III级 的PAH 用法： 5 mg qd ，口服 如果发生耐药可考虑增加到10 mg qd 费用： $36,000/year 禁忌症：与环孢霉素合用,安立生坦的作用机制,Volibris (ambrisentan). Summary of Product Characteristics. 2008 Greene S, Nunley K, Weber S, et al. Chest 2006; 47: 936191,安立生坦药物相互作用风险低,多数

35、PAH患者常共病其他疾病，需注意潜在的药物相互作用风险 安立生坦的主要代谢途径是肝脏葡萄糖醛酸化，形成葡萄糖醛酸安立生坦。安立生坦在临床上不会显著诱导或抑制肝细胞色素P450酶(如CYP2C9、CYP3A4或CYP1A2)，其血浆浓度不太可能受导致细胞色素P450活性改变的药物的影响。,Barst RJ. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(1): 1122.,研究表明：安立生坦与与该药物之间的药代或药效动力学无相互影响，联合治疗安全且耐受性好,-,研究表明：安立生坦与与该药物联合治疗时无需调整药物剂量,-,-,-,-,-,-,安立生坦药物相互作用风险低,新型双重内皮

36、素受体阻断剂 批准日期：2013年10月18日 特点：1、药物相互作用有限 2、半衰期长（17.5h），每日1次给药，3mg/日 3、渗透性强，组织分布高 4、代谢产物（ACT-132577）仍有生物活性 5、对肝功能影响小,Macitentan,西地那非 Sildenafil（Revatio ）*,他达那非 Tadalafil（Cialis ） *,伐地那非（Vardenafil） ,肺动脉高压的治疗 靶向药物,1,2,3,*FDA批准 未批准,西地那非 （Sildenafil，万艾可）,2005年被FDA批准用于治疗肺动脉高压 (NYHA级) 禁忌与硝酸盐合用，但可与其它任何药物合用 口服

37、，相对便宜 主要副作用:头痛、脸红、消化不良及鼻出血,两者与 PDE5 结合位点相同 Tadalafil 具有更长的消除半衰期 Once-daily versus three-times-daily dosing,Tadalafil,Sildenafil,FDA. Package inserts for above products. Accessed at /scripts/ cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Search_Drug_Name. Accessed January 20

38、11.,西地那非与他达那非特点比较,Sildenafil full prescribing information. 2011. Tadalafil full prescribing information. 2011.,西地那非与他达那非药代动力学比较,西地那非与他达那非给药方法比较,Sildenafil full prescribing information. 2010. Tadalafil full prescribing information. 2011.,可溶性鸟苷酸环化酶 ( soluble guanylate cyclase，sGC) 激动剂,利奥西呱(Riociguat),

39、FDA批准日期：2013年10月18日 起始剂量为每次1 mg，每天3 次，不能耐受血压下降者剂量减半。每2周可增加剂量0.5 mg 直至2.5 mg。 CHEST-1及PATENT-1研究表明CTEPH患者前8 周剂量自1 mg 增至2. 5 mg，后8 周维持剂量，每天3 次，6 min 行走距离测试改善，肺血管阻力、NT-BNP和WHO 功能分类均有改善。,同一类型药物不应联合使用 病人对某一药物治疗有效，但不能耐受不良反应，可以使用该类型药物中的其他药物 Sildenafil tadalafil Bosentan ambrisentan 患者对某药无效，可能对该类型中的其他药物也无效

40、专家推荐不同类型药物联合治疗,Barst RJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(suppl 1):S78S84.,肺动脉高压的治疗 靶向药物使用原则,前列环素类,内皮素受体拮抗剂,磷酸二酯酶抑制剂,肺动脉高压的治疗 联合药物治疗,增强疗效 减轻单一药物剂量过大引起的不良反应 国内外尚无大规模，随机对照临床支持联合药物治疗 存在问题：联合用药的起点以及组合方案？ 费用相当昂贵,肺动脉高压的治疗 联合药物治疗,肺动脉高压的外科治疗,房间隔造口术,肺移植/心肺联合移植,肺动脉血栓内膜剥脱术,肺动脉高压的治疗 研究开发中的药物和方法,肺动脉高压的治疗 研究开发中的

41、靶点和药物,RhoA/Rho-kinase inhibitors Tyrosine kinase inhibitors Inflammation and autoimmunity Cellular metabolism Oxidative stress Epigenetic targets Ion Channel Stem and progenitor cells,1.Rho激酶抑制剂,肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物,Rho激酶系统在PAH中的作用,肺高压患者Rho激酶活性增加,特发性肺动脉高压患者(IPAH)的肺动脉血管中Rho激酶(ROCK-I和ROCK-II)的表达明显高于正常

42、对照组(Control),Circ J 2006: 7:174-178,Rho激酶抑制剂,法舒地尔是最早发现的Rho激酶抑制剂，1996年在日本上市,最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及其引起的 脑缺血症状,近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现 Rho激酶与肺动脉高压发生发展密切相关,肺动脉高压时Rho激酶活性增加，肺血管内皮细胞 功能紊乱、肺动脉平滑肌收缩和增殖、肺动脉压增加,Rho激酶抑制剂,Rho激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP) 活性使肌球蛋白轻链(MLC)脱磷酸，肺血管平滑肌舒张,保护肺动脉内皮细胞，促进NO合成释放，减轻肺血管壁 炎症，缓解肺动脉平滑肌痉挛

43、，降低肺动脉压,上调eNOS活性，改善内皮细胞功能,低氧引起的eNOS表达的降低是通过Rho激酶介导的。 Fasudil可以上调eNOS的表达，防治低氧诱导的PAH,Circulation. 2002;106:57-62,减轻炎性反应，降低肺动脉压力,Heart Vessels 2010,255:144-149,法舒地尔通过降低hsCRP，明显降低肺动脉压力,肺动脉压力的改变,P0.05,冠状动脉狭窄处,Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z,抑制平滑肌收缩，舒张肺血管,不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血 管系统，这是

44、法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。,Rho激酶抑制剂治疗PAH,*p0.005, p0.05, p0.02.,mPAP 平均肺动脉压 mTPR 全肺阻力,下降，患者病情得到明显改善,CI 心指数,上升，患者心脏功能得到改善,SAP 全身动脉压 无明显下降，不会造成患者低血压,Circ J 2006;70:174-178,基线至法舒地尔治疗后30分钟时参数的变化。,治疗Rho激酶抑制剂与肺动脉高压,Rho激酶抑制剂： 抑制肺血管平滑肌收缩 上调eNOS表达，改善内皮功能 下调细胞外信号调节激酶 降低肺血管生长因子表达 减少炎症细胞的浸润 拮抗PASMC增殖重构 Vasc Health Risk

45、 Manag. 2009; 5: 663-71,Rho激酶抑制剂法舒地尔可以明显降低肺动脉压力,Eur Respir J 2010; 36:800-807,Rho激酶抑制剂治疗PAH地位,2. Tyrosine kinase inhibitors,肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物,J Mol Med 2011; 89:10891101,PAH与肿瘤 对生长信号依赖 过度增殖 对抗凋亡 局部炎症反应增强 代谢方式改变 基因突变 血管新生,Tyrosine kinase inhibitors,Circulation 2010; 121:2045-2066,受体酪氨酸激酶信号通路在PAH形成

46、过程中发挥重要作用,Tyrosine kinase inhibitors,Pharmacology 38: 218230,Am J Respir Crit Care Med 2010，182， 11711177,逆转慢性淋巴瘤所致PAH,改善常规治疗无效IPAH患者心功能,Tyrosine kinase inhibitors,Sorafenib (Nexavar),An multikinase inhibitor of VEGFR and PDGFR renal cell carcinoma hepatocellular carcinoma,Circulation. 2008; 118: 20

47、81-2090.,Clin. Pharmacol. Ther. 2010; 87, 303310,改善MCT所致PH大鼠右心功能,改善IPAH患者运动耐量和心输出量,Tyrosine kinase inhibitors,Nilotinib (Tasigna) Competitive inhibition at the ATP-binding site of BCR-ABL gastrointestinal stromal tumors chronic myeloid leukemia 2050-times the inhibitory effects of Imatinib,Tyrosine

48、kinase inhibitors,TKI治疗PAH存在的问题： 并非所用TKI药物对PAH均有益 靶点组织选择性差副作用 某些药物可导致PAH发生受体阻断导致受体表达上调 心脏毒性长QT综合症、心功能抑制、心律失常,Tyrosine kinase inhibitors,3. Inflammation and autoimmunity,肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物,Inflammation and autoimmunity,Drug Discovery Today 2014;19,1251-1256,Eur Respir J 2003; 22: 358363,Circulation

49、. 2010; 122: 920-927,PAH患者外周血中炎症因子/细胞因子水平显著升高,Inflammation and autoimmunity,Am J Respir Crit Care Med 2012;185, 311321,IPAH患者肺血管周围出现较多的三级淋巴组织,Inflammation and autoimmunity,Am J Respir Crit Care Med 2012;185, 311321,1.在重构的肺血管周围三级淋巴结构中可检测出抗纤维母细胞和抗内皮细胞抗体 2.血管源性自身抗原通过ER-TR7管道到达三级淋巴组织 3.抗原组织通过髓系或滤泡树突状细胞递

50、呈至T、B淋巴细胞 4.肥大细胞促进肺血管周围淋巴结构形成,IPAH三级淋巴组织结构特点,Inflammation and autoimmunity,Thorax 2005;60:765772,Circulating anti-EC and antifibroblast auto-antibodies have been reported in 10% to 40% of idiopathic PAH (iPAH) patients,Inflammation and autoimmunity,Eur Respir J 2011; 37: 813822,地塞米松可改善MCT所致大鼠肺动脉高压,I

51、nflammation and autoimmunity,Am J Physiol Heart Circ Physiol 283: H2021H2028,抑制炎症细胞浸润可改善MCT所致大鼠右心功能损害,通过显性负抑制剂下调MCP-1表达,Inflammation and autoimmunity,注 意 1. 炎症免疫机制在自生免疫性疾病及HIV相关的肺高压的病因学中占主要地位 2. 单纯免疫抑制或抗炎治疗方案对绝大多数肺高压治疗无效 3. 免疫抑制或抗炎治疗在SLE、MTD、Castleman 病相关肺高压治疗中对血流动力学的改善有限,Inflammation and autoimmuni

52、ty,4. Cellular metabolism,肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物,Cellular metabolism,Cell Metabolism 2014;558-573,PAH患者能量代谢特点： 有氧代谢糖酵解（Warburg效应）,Am J Respir Crit Care Med 2012;185, 260266,己糖激酶 6-磷酸果糖激酶-1 丙酮酸激酶 磷酸甘油酸激酶,Am J Respir Crit Care Med 2012;185, 260266,Cellular metabolism,IPAH患者肺部18FDG摄取显著高于正常人,Sci Transl Me

53、d 2010;2, 44ra58,能量代谢异常导致PAH的分子生物学机制,二氯乙酸,丙酮酸脱氢酶 激酶,甲基丙二酰 CoA脱羧酶,曲美他嗪,3一酮酸辅酶A 硫解酶,肉碱脂酰转移酶,Cellular metabolism,Cell Metabolism 19, April 1, 2014 558-673,基于能量代谢调节的抗PAH治疗学靶点,环孢霉素，他克莫司,线粒体分裂蛋白抑制剂,罗格列酮,益赛普,4-苯丁酸,二氯乙酸,曲美他嗪,Cellular metabolism,5. Oxidative stress,肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物,Oxidative stress,PAH 病

54、理过程中氧化应激来源,Compr Physiol. 2013; 3,10111034,Compr Physiol. 2013; 3,10111034,ROS是一种多效应分子,Oxidative stress,1.超氧化物歧化酶（SOD）EUK-134及白藜芦醇（Resveratrol）可改善MCT肺高压模型小鼠肺动脉压及右心功能(Antioxid Redox Signal 2012;18,18101817) 2.N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）可抑制低氧肺高压小鼠肺动脉直径和右心肥厚程度(Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010;298,H1

55、038H1047) 3.Protadim（SOD诱导剂）可抑制肺高压小鼠右心功能衰竭(J Appl Physiol 2001;90,1299-1306) 4.二盐酸沙丙蝶呤(Sapropterin Dihydrochloride，6rBH4) 可降低IPAH患者血清 MCP-1浓度，并改善6分钟步行实验距离(Experimental Lung Research2011;37,2634),Oxidative stress,6. Epigenetic targets,肺动脉高压的治疗 研究开发中的靶点和药物,Epigenetic targets,Lung 2013;191,601610,表观遗传学

56、调控方式,不涉及DNA序列的改变的可遗传的改变、并且可以自我更新维持,并可以遗传的都叫表观遗传。,表观遗传学调控特点： 细胞再程序化细胞属性变化：持续细胞增殖、对抗凋亡、代谢特点改变、促炎因子表达 具有组织细胞特异性 可逆性 可遗传性,Epigenetic targets,SOD2启动子和增强子CpG岛过度甲基化产生自发性肺动脉高压,Circulation. 2010;121, 2661-2671,DNA甲基化,Epigenetic targets,Circulation. 2010;121, 2661-2671,DNA甲基化,Epigenetic targets,miRNA,Cell. Mo

57、l. Life Sci. (2013) 70:44794494,真核生物中的内源性的具有调控功能的非编码RNA，其大小长约2025个核苷酸。,初级转录物经核酸酶剪切加工产生 组装进RNA诱导的沉默复合体（RISC） 通过碱基互补配对识别靶mRNA， RISC降解靶mRNA,Epigenetic targets,Am J Respir Cell Mol Biol. 2014 Sep 5. Epub ahead of print,miRNA,现已发现的与PH相关miRNA,Epigenetic targets,The miR-204,基因编码位于9号染色体6号内含子中 在多种器官发育过程中表达 与神经胶质瘤和消化道肿瘤形成相关 直接调控抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,J. Exp. Med. Vol. 2011；208 No. 3 535-548,在IPAH患者及动物PAH模型肺组织中表达显著下降 组织分布特性：仅在肺远端小动脉中表达下降 其表达程度与肺动脉压负相关,Epigenetic targets,miR-204 modulates the SrcSTAT3NFATc2 pathway in PASMCs from a patient with PAH,J. Exp. Med. Vol