浅谈麻醉性镇痛药品.ppt

1、浅谈麻醉镇痛药物,湖北省新华医院 王星翘,a,2,疼痛的定义,疼痛 :是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。分为躯体痛，内脏痛，神经性疼痛。,a,3,镇痛药的概念和特点,镇痛药： 通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体，而产生镇痛作用，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。因其镇痛作用与激动阿片受体有关，且易产生药物依赖性或成瘾性，易导致药物滥用及停药戒断症状，故称阿片类镇痛药或麻醉性镇痛药、成瘾性镇痛药。,a,4,镇痛药分类,麻醉性镇痛药：杜冷丁，吗啡，芬太

2、尼。他们均有强大的镇痛作用，但是反复应用容易成瘾，属于麻醉药品管理条例的范围。 非麻醉性镇痛药：曲马多,高乌甲素。它们成瘾性相对小，镇痛作用弱于麻醉性镇痛药，但是强于解热镇痛药物。,a,5,吗啡,吗啡是一个历史悠久，疗效卓越的镇痛药，已有4000多年的历史。吗啡是鸦片中最主要的生物碱（含量约10-15%），1806年法国化学家F泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出来。他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏昏睡去，用强刺激法也无法使其兴奋苏醒；他本人吞下这些粉末后也长时间不醒。据此他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morpheus）的名字将这些物质命名为“吗啡”。,a,6,吗啡,

3、吗啡是阿片受体典型的纯激动药。 在阿片中的含量约为10 【别名】盐酸吗啡注射液,吗啡片 ，美施康定(吗啡控释片),美菲康（吗啡缓释片）。,a,7,吗啡的药理作用特点,吗啡通过作用阿片受体可使痛阀提高50。 对伤害性刺激所致的疼痛感觉均能有效抑制。 抑制持续性钝痛比锐痛效果要好。且在疼痛出现前用药效果更好。 神志不受影响，术中可能知晓。 促进内源性组胺释放使外周血管扩张，血压下降；使脑血管扩张，颅压增高。（缺点） 刺激眼植物神经有缩瞳作用。 兴奋消化道平滑肌，张力增加。胆肾绞痛单独使用吗啡反加剧疼痛。,a,8,对呼吸系统的作用特点,可镇咳，镇吐。但因有成瘾性，不用于临床。 明显产生呼吸抑制作用，

4、表现为呼吸频率减缓，潮气量减少。 抑制程度和剂量有关，大剂量可导致呼吸停止。 老年人60岁，对吗啡敏感性较高，更容易呼吸抑制 婴幼儿血脑屏障尚未健全，低脂溶性吗啡依然可以穿透，所以耐受性也很低。 已有中枢抑制者，或服用镇静药物时。呼吸抑制会加重。,a,9,抑制呼吸原因,降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑 桥呼吸调整中枢 治疗量：呼吸频率减慢，潮气量降低， 通气量减少 急性中毒：呼吸频率可降至3 4次/分 可用中枢兴奋剂拮抗 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因,a,10,吗啡临床应用,急性疼痛（严重烧伤，内脏绞痛，心肌梗死等。） 心源性哮喘（扩张外周血管，减少回心血量；降低中枢呼吸敏感性；镇

5、静作用。） 麻醉前用药。目的是使病人镇静，减少麻醉药需要量。并使麻醉诱导平顺。成人剂量810mg，主张皮下或肌肉注射，生物利用度可达100。口服仅有2030。 术后病人的自控性镇痛。 癌症疼痛的治疗。,a,11,不良反应与禁忌,最常见：恶心，呕吐，尿潴留 最危险：呼吸抑制。 支气管哮喘 慢阻肺，肺心病 颅脑病及外伤 待产妇 1岁以内幼儿 排尿困难者,不良反应,a,12,吗啡缺点,吗啡有可导致欣快感而成瘾的副作用，且目前对吗啡的成瘾或戒断综合征尚无有效的根治方法，因而临床应用受到限制，逐渐被人工合成成瘾性小的药物替代。而在静脉麻醉和复合麻醉的历史中，麻醉深度不足，组胺释放作用，遗忘作用较差，抑制

6、应急反应不充分等，弊多于利，近年来已被芬太尼家族等取代。,a,13,杜冷丁,杜冷丁学名哌替啶Meperidine，杜冷丁的镇痛效果是在1939年研究阿托品类生物碱时，不小心发现的。作为人工合成的麻醉药物，具有与吗啡类似的性质，但杜冷丁更有阿托品相似的结构和其药性副作用。这点非常重要，也是大多数医生所忽视的。杜冷丁普遍地使用于临床，但镇痛、麻醉作用较小，仅相当于吗啡的110，作用时间维持24小时左右。毒副作用也相应较小，恶心、呕吐、便秘等症状均较轻微，对呼吸系统的抑制作用较弱。,a,14,杜冷丁作用特点,总的来说镇痛作用与吗啡相似。呼吸抑制较弱。 但有阿托品样作用，无缩瞳作用，反而引起瞳孔散大，

7、抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛。,a,15,杜冷丁临床应用,皮下注射或肌注：每次25100mg，极量：每次150mg，每日600mg。2次用药间隔不宜少于4小时。静注以每次0.3mg/kg为限。 杜冷丁对各种剧痛如创伤性疼痛，手术后疼痛，内脏绞痛，晚期肺癌都有止痛效果。 人工冬眠（杜冷丁，异丙嗪，氯丙嗪） 心源性哮喘。,a,16,哌替啶不适于治疗慢性疼痛,近年来，随着人们对度冷丁毒副作用认识的不断深入，鉴于度冷丁的作用时间较短、毒性代谢产物半衰期长、易蓄积等缺陷，并由于近年来一些新型药物和剂型如吗啡控释制剂、芬太尼透皮贴剂等的出现，许多发达国家已不用度冷丁治疗晚期癌痛病人。世界卫生组织推荐的癌痛

8、治疗医生用药指导原则中，度冷丁也为不推荐使用的药物。,a,17,杜冷丁副作用,度冷丁有一定的成瘾性，但比吗啡的依赖性弱。 有轻微阿托品样作用，给药后可致心率加快，故室上心动过速患者不宜使用。 长期静脉注射度冷丁还容易造成静脉刺激，形成局部结节静脉炎。长期肌肉注射将造成局部肌肉组织纤维化，而使局部肌肉组织失去对药物的吸收功能。,a,18,芬太尼的发明,由于吗啡在静脉麻醉和复合麻醉的历史中，麻醉深度不足，组胺释放作用等。20世纪60年代，保罗杨森博士发明了镇痛效果更为强大的新药芬太尼。芬太尼高效镇痛，具有可靠的耐受性和安全性。 短短的半个世纪芬太尼家族的研发应用开创了临床阵痛的新篇章。,a,19,

9、芬太尼家族的发展,芬太尼 1960年 舒芬太尼 1974年 阿芬太尼 1976年 瑞芬太尼 1996年 德国 2003 年 中国 人类使用镇痛药物有4000多年历史， 临床使用吗啡已有200多年。,短短50年,a,20,芬太尼 fentanyl,芬太尼为阿片受体激动剂，属强效镇痛药，药理作用与吗啡类似，镇痛效力为吗啡的80倍，呼吸抑制作用较吗啡弱，不良反应比吗啡小。静脉注射1分钟起效，维持作用30分钟。肌注7分钟起效，维持1-2小时。,a,21,药理作用特点,对循环功能影响轻微：芬太尼镇痛剂量2-10ug/kg，麻醉剂量30-100ug/kg很少引起低血压等血流动力学改变，正因为无组胺释放，很

10、少引起心率与新肌力的变化。 呼吸抑制作用依然存在：呼吸抑制时间长于镇痛时间,a,22,用法用量,麻醉前给药：0.05-0.1mg，于手术前30-60分钟肌肉注射。 诱导麻醉：静注0.05-0.1mg,间隔2-3分钟重复注射 维持麻醉：当患者出现苏醒状时静注或肌肉注射0.025-0.05mg 一般术后镇痛：肌注，0.05-0.1mg可1-2小时重复给药。硬膜外腔注入4-10分钟起效，20分钟脑脊液浓度达峰值。,a,23,芬太尼与其他药物相互作用,单胺氧化酶 不宜合用 安定巴比妥类 加强芬太尼作用，应减量 阿托品 便秘加重增加麻痹性肠和尿潴留危险 西布曲明 发生5-羟色胺综合症 纳洛酮 拮抗芬太尼

11、 钙离子拮抗剂 严重低血压 受体阻断剂,5羟色胺综合征经常都被描述为一种包括精神状态改变、 自主神经机能亢进和神经肌肉异常的临床三联征,a,24,芬太尼的其它不良反应,胸壁，腹壁肌肉僵直：见于麻醉诱导期间，其结果直接影响通气。处理方法，应用肌松剂快速气管插管或使用阿片拮抗剂。减慢注药速度可减少该反应发生。 呛咳：多发于麻醉诱导期间，特别是快速推注更易发生。,a,25,芬太尼透皮贴剂,多瑞吉（芬太尼透皮贴剂，Durogesic）是目前唯一可透过皮肤吸收的新型强效阿片类镇痛剂，其镇痛作用强，副作用小疗效持续时间长达72小时，应用方便，在我国上市以来，取得了满意的止痛效果。,a,26,多瑞吉透皮给药

12、系统,芬太尼透皮给药系统（transdermal therapeutic system,TTS）可持续72h恒定的释放芬太尼，相同剂量比吗啡高50100倍。该药分子量小，脂溶性强，刺激性小，溶于25酒精的芬太尼透过TTS特殊的微孔缓释膜渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收利用率达90以上。 TTS优点：不受消化道，食物，药物影响，避免肝脏首过效应，中断给药方便。,a,27,储库型和骨架扩散型芬太尼透皮贴剂,1991年，储库型芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）上市，它是一个充填封闭型给药系统，控释膜控制着药物的释放速率。 随着透皮技术的改进，新型骨架扩散型芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）应运而生。重新设计的背衬膜非

13、常薄，保护着含药胶黏层，它可有效防止药物向外环境渗透。芬太尼分散、溶解在新的聚丙烯酸盐胶黏层内，可持续释放芬太尼。使用时,骨架扩散型芬太尼透皮贴剂以稳定的速率持续释放芬太尼,后者通过皮肤进入微循环和体循环，在大脑与阿片类受体发生作用，减轻疼痛。,a,28,与储库型芬太尼透皮贴剂相比较，这种新的剂型更小、更薄，弹性及黏附性更好，使用更方便，从而改善了患者对治疗的依从性，提高了临床治疗疗效，特别适合长期的慢性持续性疼痛的治疗。,a,29,用法用量,贴剂每三天用一贴，贴于锁骨下胸部或上臂皮肤。 贴剂与其他阿片类及镇静剂合用，后者剂量应减少1/3。 贴剂禁用于急性或术后疼痛，非阿片类镇痛剂有效者。 贴

14、片应从小剂量用起，50以上仅用于已耐受阿片类药物治疗的患者。 贴剂打开后应立即使用，使用时应用手掌用力按压30秒。 在更换贴剂时，应在另一部位使用新的多瑞吉。几天后才可在相同的部位上重复使用。,a,30,剂量的调整,未使用过阿片类药物的患者应以多瑞吉的最低剂量25g/小时为起始剂量。 每72小时应更换一次多瑞吉贴剂，剂量应依据个体情况逐渐增加直至达到止痛效果。若在开始使用后，止痛效果不满意可在3天后增加剂量。剂量增加的幅度通常为25g/小时。但同时应考虑附加的其它疼痛治疗(口服吗啡90mg/日多瑞吉25g/小时)及患者的疼痛现状。当剂量大于100g/小时以上时，可以使用一片以上的多瑞吉贴剂。患

15、者可能定时需要短效的止痛剂，以治疗突发性疼痛。在多瑞吉剂量超过300g/小时时，一些患者可能需要增加或改变阿片类药物的应用方法。,a,31,舒芬太尼临床用药经验,a,32,舒芬太尼（sufentanil,suif）是 1974 年合成的强效受体激动药 ,是芬太尼N-4位取代的衍生物，属苯基哌啶类。20 世纪 80年代欧美等国已开始舒芬太尼麻醉的临床研究。随着研究不断深入 ,已证实舒芬太尼在许多方面优于芬太尼 ,其应用范围也不断扩大。2003 年由德国IDT公司引进我国。,a,33,舒芬太尼的药动学,舒芬太尼的脂溶性高 ,亲脂性约为芬太尼的 2 倍 ,极易透过血脑屏障 ,并能迅速在脑内达到有效浓

16、度 ,因此 ,虽然其消除半减期较芬太尼短 ,但由于与阿片受体的亲和力较芬太尼强，故不仅镇痛强度大 ,约为芬太尼的 510 倍 ,而且作用持续时间也更长。 舒芬太尼在组织中无明显蓄积现象，在脂肪和肌肉组织易清除。其经肝脏转化的代谢物从尿和胆汁排出 ,以原形从尿排除不到1%，其中去甲基舒芬太尼也有药理活性 ,效价约为舒芬太尼的 1/10 ,即相当于芬太尼 ,这也是舒芬太尼作用时间长的原因之一。,a,34,舒芬太尼的药效学,舒芬太尼镇痛强度为芬太尼的 510 倍 ,作用时间为其 2倍。是阿片类中较安全的一个 ,对呼吸的抑制小于芬太尼 ,对呼吸的抑制时间短于镇痛作用时间 ,且可被纳洛酮拮抗 ,对心血管

17、的抑制也比芬太尼平稳，出现血压下降 ,心率减慢 ,可用阿托品对抗 。,a,35,舒芬太尼临床应用,普外手术中的应用（甲状腺切除术，诱导插管，颈动脉内膜切除术等） 冠脉搭桥手术 产科手术 硬膜外术后镇痛 慢性疼痛者镇痛治疗 icu中的应用（镇静和镇痛） 脊柱外科的应用,a,36,用药的途径和方法,静脉内快速推注给药或静脉内输注给药。用药的时间间隔长短取决于手术的持续时间。根据个体的需要可重复给予额外的（维持）剂量。 成人： 当作为复合麻醉的一种镇痛成分应用时： 剂量为0.5-5.0g/kg体重做静脉内推注或者加入输液管中，在2-10分钟内滴完。当临床表现显示镇痛效应减弱时可按0.15-0.7g/

18、kg体重追加维持剂量（相当于舒芬太尼注射液0.2-1.0ml/70kg体重）。 当作为单独的麻醉药用于静脉给药诱导时： 剂量为8-30g/kg体重。当临床表现显示麻醉效应减低时可按0.35-1.4g/kg体重追加维持剂量（相当于舒芬太尼注射液0.5-2.0ml/70kg体重）。,a,37,不良反应和禁忌,典型的阿片样症状:如呼吸抑制、呼吸暂停、骨骼肌强直（胸肌强直）、肌阵挛、低血压、心动过缓、恶心、呕吐和眩晕、缩瞳和尿潴留。在注射部位偶有瘙痒和疼痛。,阿片类药物过敏者,分娩期间剖腹产剪断脐带之前,新生儿、妊娠期和哺乳期的妇女。,单氨氧化酶抑制剂使用者,呼吸抑制疾病，低血压患者重症肌无力患者,a

19、,38,药物相互作用,1.同时使用安定类制剂、酒精或其它对中枢神经系统有抑制作用的药物，可能导致本品对呼吸和中枢神经系统抑制作用的加强。 2.一般建议麻醉或外科手术前两周，不应该使用单氨氧化酶抑制剂。 3.本品主要由细胞色素的同工酶CYP 3A4代谢。CYP3A4抑制剂，如红霉素、酮康唑、伊曲康唑会抑制舒芬太尼的代谢从而延长呼吸抑制作用。 如果必须与上述药物同时应用，应该对病人进行特殊监测，并且应降低本品的剂量。,a,39,注意事项,舒芬太尼可以导致肌肉僵直，可以通过缓慢地静脉注射本品加以预防（通常在使用低剂量时可以奏效），或同时使用苯二氮卓类药物及肌松药。 使用本品后，患者不能驾车与操作机械

20、，直到得到医师的允许，病人不能饮用含酒精饮料。 如果术前所用的抗胆碱药物剂量不足，或本品与非迷走神经抑制的肌肉松弛药合并使用时，可能导致心动过缓甚至心搏停止，心动过缓可用阿托品治疗。 过量用药可导致药物不良反应同时增大，主要为呼吸抑制个别敏感者可表现为呼吸过缓甚至呼吸暂停。,a,40,舒芬尼特点总结,更镇痛： 镇痛强度最强，是芬太尼的10倍,吗啡1000倍，杜冷丁10000倍。 镇痛时间是芬太尼的2-6倍，但呼吸抑制更短更弱 术后镇痛效果更理想 更安全： 呼吸抑制更短更弱 术后复苏快，术后呼吸管理更简单安全 血液动力学更稳定，降低术后心血管并发症 恶心、呕吐、瘙痒等不良反应更小 更现代： 无蓄

21、积，更适用于长时间持续输注和麻醉现代技术方法 更灵活方便： 不同的给药方式及使用无需换药 多种途径和方法：单次给药/持续给药/静脉给药/硬膜外给药等 各种类型手术,门诊,术后,ICU,无痛分娩,a,41,瑞芬太尼临床用药经验,a,42,瑞芬太尼,瑞芬太尼为芬太尼家族最新成员，与1997年底通过临床验证。是一种新型的 -受体激动剂 ,属合成的阿片类药 。因其化学结构中有独特的酯键 ,易被血和组织中的非特异酯酶代谢。用制剂为盐酸盐 ,呈白色冻干粉剂 ,每支剂量 1 mg, 其起效迅速 ,持续时间短 ,清除快速代谢不依赖肝肾功能 ,适合临床静脉给药 ,不论输注时间多长 ,停药后药效能够很快终止 ,

22、重复或长期应用无明显蓄积作用 ,是具有良好可控性的阿片类镇痛药。,a,43,选择性 -受体激动剂,药效学与其它阿片类药物相似 药代学与其它阿片类药物完全不同 有一甲酯链能被血和组织中非特异性酯酶代谢 (羧基酯酶) 静脉输注起效快 (1 - 2 min) 瑞芬太尼不导致组胺释放 瑞芬太尼经非特异性酯酶水解 ,药物的 90%在尿中以其代谢产物形式出现 ,红细胞是瑞芬太尼的主要代谢场所 ,酯化后形成活性较弱的羧酸代谢物瑞芬太尼酸 ,也为 受体激动剂 ,其活性仅相当于瑞芬太尼的 1/3001/600,a,44,瑞芬太尼的用法,最适合持续静脉输注 术后需要快速苏醒时 术中需要唤醒时 术后镇痛需用较长效的

23、阿片类药物，如吗啡，芬太尼或二氢吗啡酮 禁忌椎管内使用（制剂中含甘氨酸，具有神经毒性）,a,45,推荐剂量,静脉推注 0.2 - 1 g/kg ，至少 30 s 根据手术情况，持续输注 0.1- 0.5 g/kg/min 血压和心率可下降 (平均 25% - 40%) ，其下降幅度与剂量无关，即使超量使用，血压和心率也不会继续下降 与其它阿片类药物不同，瑞芬太尼即使大量使用后，恢复自主呼吸的时间几乎没有变化,a,46,老年患者,老年患者 (大于 65 岁) 推荐剂量减少50% ED50 减小一半 (药效学改变) 表观分布容积和血浆清除率各减少25% 和 33% (药代学改变) 在老年患者中，瑞芬太尼是最可预测的阿片类药物,a,47,肝功能衰减的患者,肝功能衰竭患者药代学变化很小 肝功能衰竭患者药效学变化 与健康人比较，镇痛或呼吸抑制时的血浆浓度低40% 肝功能衰竭患者推荐使用剂量应减少50%,a,48,肾功能衰减的患者,肾功能衰竭患者药代学和药效学没有变化 应避免长时间输注，因为 瑞芬太尼酸通过肾脏排出， 其半衰期延长， 1.5 - 26 h,a,49,瑞芬太尼小结,瑞芬太尼与其它阿片类