慢性肾衰竭时的药物调整

1、20040413,药物调整病例讨论,1,慢性肾衰竭时的药物调整 病例讨论,北京大学第一医院肾脏内科，100034 左力,病例-1,林某某，男，53岁。 患者半年前慢性肾功能不全，尿毒症期开始血透治疗，3次/周，4小时/次。 2月前发热37.238.60C，咳嗽、咳痰、咯血，予青霉素及氧氟沙星抗炎2周，无效，停药。1月前试验性抗痨治疗：雷米封0.3Qd；利福平0.45Qd；乙胺丁醇0.75Qd。 半月前出现幻视幻听，语言不清，伴四肢不自主震颤。 12天前停用抗结核药物，继续血透治疗，精神症状稍减轻。,20040413,2,药物调整病例讨论,病例-1,T36.4，BP180/85mmHg，慢性病容

2、，轻度贫血貌，表情木纳，双手及双下肢轻微震颤，双瞳孔等大等园，对光、调节反射灵敏。颈无抵抗，双肺叩清，呼吸音清晰，未闻干湿罗音。心界不大，HR 76次分，率齐，未闻心包摩擦音。腹软，无压痛，肝脾肋下未及。神经生理反射正常，病理反射未引出。 辅助检查：Hb 96g/L，WBC 4.4109/L(分叶69%，淋巴26%，嗜酸2%，单核3%) ，PLT 240109/L ；尿pro 25mg/dl, 尿Glu300mg/dl，镜检(-) ；ESR70mm/1小时末。,20040413,3,药物调整病例讨论,病例-1,血生化: SCr Ua Urea K+ CO2 透前: 979 407 22.6 5

3、.74 20.2 透后: 330 232 9.77 4.7 27.9 Na 142.3mmol/L, Cl 101.4mmol/L, Ca 2.59mmol/L, P 1.22mmol/L Glu 4.21mmol/L, Alb 35.8g/L, 痰找结核菌 3次(-) 结明试验(-),20040413,4,药物调整病例讨论,病例-2,刘某某，男，46岁 。因“发现慢性肾功能不全1年半，间断意识障碍3天” 入院。 1年半前诊为“慢性肾功能不全，尿毒症期”。予维持血液透析， 3次/周，4小时/次。 1周前咳嗽、发烧，外院予青霉素 320万U Bid共3天，咳嗽、发热好转。 3d前出现神志模糊，幻

4、觉，语无伦次，烦躁及淡漠交替发作。无抽搐，意识丧失，无二便失禁。,20040413,5,药物调整病例讨论,病例-2,BP165/90mmHg，慢性病容，神情淡漠，左肺底可闻少量湿罗音。心（-）。腹（-）。病理反射未引出。 Hb 65g/L, WBC 8.6109/L(分叶81%，杆状2%，淋巴13%， 单核4%), PLT 137109/L ESR 40 mm/h 血生化：Cr BUN Ua K+ CO2 透析前 795 34.69 501 5.49 17.6 透析后 297 9.7 263 3.9 25 Na141.6mmol/L, Cl 108.6mmol/L, Ca 2.65mmol/L

5、, P 2.09mmol/L,Alb 29.6g/L,20040413,6,药物调整病例讨论,病例-2,入院后停止可疑药物，继续血透5次/2W，患者精神障碍逐渐缓解，但神志仍淡漠。 由于肺部感染未愈，给予罗氏芬1.0/日静点10天，患者再次出现神志淡漠加重，间断意识模糊，谵妄，应答不切题，出现幻觉和行为失常。神经科检查无局限性神经系统定位体征。精神科会诊诊断为：躯体疾病伴发精神障碍。停用罗氏芬，增加血透频率到3次/W，同时给予冬眠合剂治疗，一周后以上精神症状逐渐消失。,20040413,7,药物调整病例讨论,病例特点,均为CRF，尿毒症患者。 本次因心包积液或肺部感染，并且用药后出现神经精神症

6、状住院。 规律、充分透析状态。 查体及辅助检查无神经系统器质性病变。,20040413,8,药物调整病例讨论,神经精神症状的临床表现,例一： 双手及双下肢轻微震颤，上肢折刀改变；表情木纳，语言不清，幻视幻听。 例二: 第一次：神志模糊、语无伦次、幻觉、 烦躁与淡漠交替发作。 第二次：淡漠、间断意识模糊、谵妄、幻觉、迫害妄想和行为失常。,20040413,9,药物调整病例讨论,诊断及鉴别诊断-1,精神神经症状常见原因 尿毒症毒素蓄积 感染中毒性脑病 透析相关 药物蓄积中毒 代谢紊乱：水、电解质和酸碱平衡紊乱 其它,20040413,10,药物调整病例讨论,诊断及鉴别诊断-2,1.尿毒症毒素蓄积：

7、 某些毒素在患者体内蓄积、中毒 2.感染中毒性脑病 重度感染时毒素、代谢紊乱 例一：WBC 4.4109/L，（分叶69%， 淋巴26%，嗜酸2%，单核3%）。 例二： WBC 8.6109/L，（分叶81%， 杆状2%，淋巴13%，单核4%）,20040413,11,药物调整病例讨论,诊断及鉴别诊断-3,3.透析相关 失衡综合症：多见血BUN很高的患者， 透析:血 BUN、 酸中毒 脑内 相对高渗,水脑内脑水肿。 表现：严重时抽搐或癫痫发作。,20040413,12,药物调整病例讨论,诊断及鉴别诊断-4,4.药物蓄积中毒：CRF时药代动力学变化。 患者在抗痨药或抗菌素后出现神经精神症状。 5

8、.代谢紊乱：水、电解质和酸碱平衡紊乱 6.其它：少见。 多种营养物质缺乏 酶活性受抑制,20040413,13,药物调整病例讨论,治疗经过 -1,例一： 停用抗结核药物， 继续原剂量的血液透析， 1周后精神症状和四肢震颤明显好转。,20040413,14,药物调整病例讨论,治疗经过-2,例二: 第一次精神病症状 停用 继续血液透析， 症状有所减轻。,20040413,15,药物调整病例讨论,治疗经过-3,例二： 第二次精神病症状 停用可疑药物 加强血液透析剂量:5次/2周3次/周 对症药物治疗：镇静，氯丙嗪25mg, 非那根12.5mg 1周后症状逐渐消失,20040413,16,药物调整病例

9、讨论,讨论,慢性肾脏病药物剂量调整方法 药物引起中枢神经系统症状的机制 药物蓄积的解救,20040413,17,药物调整病例讨论,药物的体内过程,生物利用度,分布容积,生物转化,消除,20040413,18,药物调整病例讨论,原则 根据药代动力学的特点 维持足够的疗效 最大限度的减低副作用 方法 减少给药剂量 延长药物使用间期 减量加延长间期 透析后补充维持量,慢性肾衰竭药物调整原则和方法,20040413,19,药物调整病例讨论,慢性肾衰竭时的药物调整方法,药物种类选择 给药途径选择 药物剂量调整方法,20040413,20,药物调整病例讨论,慢性肾衰竭时药物种类选择,由于药物容易损伤肾脏，

10、因此应选择肾毒性小或无肾毒性的药物 肾脏血流量大、肾脏药物浓度高 肾脏滤过面积大、肾脏中有重要的代谢酶 尿量和尿酸碱度变化影响药物溶解度 尽量选择非肾脏途径排泄或双通道途径排泄的药物,20040413,21,药物调整病例讨论,慢性肾衰竭时给药途径选择,肾病综合征导致的胃肠道水肿，影响药物吸收 慢性肾衰竭导致口感异常、恶心呕吐、胃肠炎、消化道出血，以至口服药物产生困难 皮肤干燥、瘙痒 血管脆性加大,20040413,22,药物调整病例讨论,是否需要调整剂量 与药物排泄途径有关,药物及其代谢产物非肾脏排泄，无需调整剂量 药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调整剂量 后述内容涉及主要经肾脏排泄

11、的药物,20040413,23,药物调整病例讨论,慢性肾衰竭药物剂量调整策略,完整的病史和查体 判断肾功能损害程度 检查正在使用的药物 选择毒性小的药物 确定负荷剂量 确定维持剂量 监测血药浓度 重新评价药物的效果和副作用,20040413,24,药物调整病例讨论,完整的病史和体格检查,用药史，包括保健药、非处方药、喝酒 药物过敏史 身高、体重 身体水潴留状态 慢性肝病表现,20040413,25,药物调整病例讨论,判断肾功能损害程度,血清肌酐 内生肌酐清除率 公式计算GFR Cockcraft-Gault公式： (140-年龄)体重/(血肌酐0.81)0.85 MDRD公式：186Scr-1

12、.154Age-0.2030.742,20040413,26,药物调整病例讨论,检查正在使用的药物,停掉不再需要的药物 判断可能的药物相互作用 决定准备使用的药物确实是必要的,20040413,27,药物调整病例讨论,选择毒性小的药物,药物及其代谢产物的肾脏毒性小。如果不能避免，应监测药物浓度，监测肾功能变化 药物及其代谢产物对其他系统的毒性小 所选药物与正在使用的药物不产生不良相互作用 毒性增加 代谢影响,20040413,28,药物调整病例讨论,确定负荷剂量,一般来说，慢性肾衰竭病人的药物负荷剂量和非肾脏病病人相同，由于慢性肾衰竭病人往往细胞外液增多，因此，常用理想体重估计其负荷剂量 负荷

13、剂量=药物分布容积(L/Kg) 理想体重(Kg)稳态血药浓度 药物分布容积可从药理书查得 有效稳态血药浓度可从药理书查得 理想体重=身高-100,20040413,29,药物调整病例讨论,维持剂量的给法,每次剂量不变，改变给药间期 适用于治疗窗较宽的药物 适用于半衰期较短的药物 给药间期不变，改变每次剂量 适用于治疗窗较窄的药物 适用于半衰期较长的药物 同时改变给药间隔和每次剂量,20040413,30,药物调整病例讨论,确定维持剂量,根据Ccr粗略估计 根据血清肌酐 根据肾小球滤过率和肾脏排泄率 根据半衰期 根据教科书、杂志、厂商推荐,20040413,31,药物调整病例讨论,根据肾功能粗略

14、估计用药量,20040413,32,药物调整病例讨论,根据血肌酐调整药物剂量,假设前提 药物全部经肾脏排泄 药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性 延长给药间期 正常给药间期血肌酐（mg/dL） 减少每次剂量 正常剂量血肌酐（mg/dL）,20040413,33,药物调整病例讨论,根据肾小球滤过率和肾排泄率-1,假设前提 药物经肾脏排泄的百分数（fe）不变 药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性 肾脏病对药物代谢没有影响 药物的总体清除率和GFR成正比 首先计算药物调整因子Q,20040413,34,药物调整病例讨论,根据肾小球滤过率和肾排泄率-2,每次剂量不变，延长用药间隔 用药间隔=正常间隔Q 用

15、药间隔不变，减少每次剂量 每次剂量=正常剂量Q 同时改变用药间隔和用药剂量 每次剂量=(正常剂量Q选定间隔)/正常间隔,20040413,35,药物调整病例讨论,根据半衰期调整药物剂量,假设前提 药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄 延长给药间隔，每次剂量不变 给药间隔=正常间隔(T1/2肾衰/ T1/2正常) 减少每次剂量，给药间隔不变 每次剂量=正常剂量(T1/2正常/ T1/2肾衰) 同时改变每次剂量和给药间隔 每次剂量=正常剂量(T1/2正常/ T1/2肾衰) (选定间隔/正常间隔),20040413,36,药物调整病例讨论,血液透析对药物的清除,药物清除量=机体清除量+透析清除量 影响

16、透析清除量的因素 药物及其代谢产物的分子量：90%者透析清除率低 药物分布容积：分布容积大者透析清除率低 对于非蛋白结合的药物 透析清除率=尿素清除率60药物分子量,20040413,37,药物调整病例讨论,血液透析病人药物剂量调整方法,血液透析病人，其肾脏几乎不能排泄或代谢药物；但一次透析又能排除非蛋白结合的小分子药物。 因此，应当参考书籍、杂志、临床实践指南、厂商资料等，决定透析病人药物剂量调整方法、决定透析后是否需要补充。,20040413,38,药物调整病例讨论,参考教科书、杂志和厂商推荐,可参考的书目 Drug dosing in adult Drug information the

17、 Kidney Dialysis and transplantation 临床医生数据库 杂志、临床实践指南 厂商推荐,20040413,39,药物调整病例讨论,药物剂量的影响因素很多,上述公式的使用受严格的条件限制 照搬将导致严重后果 书本上总结的也是某药物的一般规律 临床病人复杂多样，必须个体化考虑 药物-药物相互作用 药物-食物相互作用,20040413,40,药物调整病例讨论,药物剂量调整总结,20040413,41,药物调整病例讨论,20040413,42,药物调整病例讨论,讨论,慢性肾脏病药物剂量调整方法 药物引起中枢神经系统症状的机制 药物蓄积的解救,20040413,43,药物

18、调整病例讨论,肾衰时出现 精神神经症状的主要原因,尿毒症本病加重或出现严重合并症 透析相关脑病 药物相关 与用药密切相关 与该药物的毒副作用表现相符合 可以除外其他原因 停药后经对症或适当处理可以较快恢复,20040413,44,药物调整病例讨论,肾衰时药物副作用明显,肾衰时药物副作用可体现在各个系统 （胃肠道、血液、心血管系统等） 神经系统副作用易被忽视 （表现不特异，严重者危及治疗甚至生命）,20040413,45,药物调整病例讨论,肾衰时药物引起精神神经症状机制,药物本身具有的副作用 肾衰时药物清除（代谢）减慢，药物蓄积，体内药物浓度高，尤其未减量使用的药物 肾衰时毒素、水储留，水、电解

19、质、酸碱平衡紊乱等对精神神经系统有影响，耐受力下降 精神神经症状未引起重视,20040413,46,药物调整病例讨论,肾衰时常见的引起 精神神经症状的药物,抗生素 青霉素类 青霉素 精神异常、抽搐、昏迷 泰能 兴奋抑制 三代头孢 复达欣/凯福隆/罗世芬 兴奋抑制 二代头孢 西力欣 兴奋抑制 氨基甙类 庆大霉素 前庭神经，听神经 喹诺酮类 头痛、头晕、精神障碍,20040413,47,药物调整病例讨论,肾衰时常见的引起 精神神经症状的药物,抗结核药 异烟肼 外周神经炎、锥体外系症状、精神障碍、癫痫 利福平 嗜睡、眩晕、共济失调、视力或听力障碍 乙胺丁醇 视神经炎、外周神经炎 胃肠动力药 胃复安 锥体外系症状 吗叮林 锥体外系症状,20040413,48,药物调整病例讨论,讨论,慢性肾脏病药物剂量调整方法 药物引起中枢神经系统症状的机制 药物蓄积的解救,20040413,49,药物调整病例讨论,治疗原则,停用可疑的过量致中毒药物 给予拮抗药物 非透析病人: 利尿、导泄 血液净化技术清除过量药物 血液透析 血液灌流 腹膜透析 血浆置换,20040413,50,药物调整病例讨论,血液净化技术的适应症,经停药及支持治疗，中毒症状无明显缓解 引起心血管、呼吸、中枢神经系统严重合并症 合并严重的水、电解质、酸碱紊乱,20040413,51,药物调整病例讨论,不同