骨髓增生异常综合征

1、骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）是一组原因未明的获得性造血干细胞功能异常，导致以难治性贫血及其他血细胞减少，并伴有病态和无效造血为特征的疾病。因与急性白血病发生密切相关，曾有难治性贫血、白血病前期等名称。1976年由法、美、英（FAB）协作组命名为MDS，并于1982年提出细胞形态学特点和亚型分类的建议，为世界各国采用。世界卫生组织（WHO）根据MDS为骨髓恶性克隆增殖性疾病特征，明确将其定位骨髓肿瘤性疾病。理由是患者骨髓呈现异常增生，并伴有原始细胞增多，生物学行为与急性白血病无明显区别。常见病因 1.原发性：原发性MDS找不出

2、发病原因。2.继发性：继发性MDS常发生于长期化疗及放疗之后。即治疗相关性MDS。以原发于造血组织肿瘤发病率高，如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，也见于卵巢癌、肺癌、乳腺癌、睾丸癌、消化道癌及脑肿瘤等。此外，肾脏病、炎风湿关节炎患者接受免疫抑制剂治疗后也可继发MDS。能够引起继发性MDS药物有氮芥、卡氮芥、瘤可宁、环磷酰胺、马法兰、马利兰、乙双吗琳、氯霉素等。也与接触苯、杀虫齐、石油产品等可能有关。可能发病机理 发病机制尚不清楚，可能与下列因素有关： 1.干细胞功能异常：在各种致病因子诱发MDS过程中，与AML类似之处，受累之靶细胞是骨髓干细胞。已知电离辐射和烷化剂（有拟放射作用）等

3、诱至广泛的染色体改变，在体内于干细胞有丝分裂的静止期，与DNA螺旋进行交叉连合，从而使于细胞损伤，引起染色体畸变与细胞转形，导致异常细胞克隆形成。加上原已处于抑制状态的兔疫系统进一步受到抑制，引起免疫监护系统的严重障碍，从而容许异常克隆的生长与增殖。但此种MDS细胞与AML时的白血病细胞不同，它在保持自我复制力的同时，尚保留有一定程度分化潜力，残存的“正常”造血干细胞也遭至部分抑制，该病程中原始细胞进行性堆积，而周围血细胞减少。2.细胞突变：细胞内癌基因（oncogen）在正常细胞增殖与分化调控中起有重要作用。癌基因在正常细胞内有其相应的同源基因，称细胞癌基因或原癌基因（Proto-oncog

4、en）。许多特异性染色体改变的断裂点往往是某些癌基因定位所在。MDS患者进展方式及其是否向AML转化，很大程度上取决于细胞内被激活之癌基因类型和数量。对于伴有染色体异常的MDS可能是由于染色体畸变的结果，但对核型正常的MDS来说，也可能与激惹机理有关，因为细胞内癌基因亦能被异常位点所激活，癌基因激活顺序或许是MDS和AML发展重要机制之一。骨髓增生异常综合征为骨髓增殖性疾病，临床表现由血红蛋白降低、血小板、白细胞减少导致贫血、出血、感染。用“髓毒虚损”病名。在疾病发生与发展过程中，可与“虚劳”、“出血病”、“癥瘕”、“积聚”等病名相互参照。主要依据与特征： “髓”为人体骨髓组织，“毒”在医学上

5、讲是指破坏机体组织器官与机能的有害物质。“虚损”见于肘后方，是指诸虚不足的疾病。用“髓毒虚损”复合病名意指由毒邪深入骨髓，引起虚损的疾病。骨髓增殖活跃，有幼稚细胞与网硬蛋白增生、肝与脾肿大的特征。“髓毒虚损”病名既可代表病位与病性，也可代表病理结果与疾病程度。【诊断】一、临床表现（一）症状 1.一般症状：绝大多数患者有头晕、衰弱、乏力等，部分患者可有体重减轻、恶心、上腹部不适和骨关节疼痛等不典型临床症状。由于发病较为隐匿，少数患者常无明显临床症状，当诊治其他疾病或体格检查时被确诊。2.贫血：多数患者常以贫血起病，并以此而导致就医。贫血程度不一，可由轻度至重度不等，多数为轻中度贫血，在疾病发展过

6、程中可发展为严重贫血。而且，贫血病程长短也不一致，有些患者可见持续性贫血，有些患者贫血可持续数月或者数年。 3.出血：约2060病例于病程中可伴出血倾向，其程度轻重不一，多数较轻，为皮肤瘀点或瘀斑，鼻衄和牙龈出血，重者偶可伴消化道甚或脑出血。出血常与血小板数的减少有关，但有时也与质量铁陷有关，或与两者兼有。 4.发热：约半数患者病程中有发热。热型以低、中度多见。高热者起病急，病程较短，以呼吸道感染多见，其余为败血症、肛周和会阴部感染等。感染严重性常与白细胞数无关，而与质的缺陷关系密切。在未转化为AML患者中，感染和或出血常是主要死因一。 （二）体征1.肝、脾肿大：多数患者发病时无肝、脾肿大体征

7、，但在疾病进展过程中约1060患者有肝脏轻度肿大；约560病例伴有脾脏轻度肿大。很少见到肝、脾重度肿大病例。通过触诊或叩诊尚不能发现肝、脾肿大的病例，往往通过B超或CT检查被发现。2.淋巴结肿大：发病及疾病进展过程较少有淋巴结肿大，当转化为急性白血病时，约1/3病例可伴有淋巴结肿大。一般程度很轻，无触痛，以颌下和颈部为常见，少数患者也可见于锁骨上、腋窝或腹股沟。但一般无性腺、中枢神经系统和其他髓外浸润现象。3.骨骼疼痛：多数病例无明显的骨骼疼痛，少数病例可伴四肢骨骼疼痛；胸骨疼痛在疾病进展过程中常会见到，一般程度轻微，当体检时按压或胸骨穿刺时疼痛更为明显。而自发性疼痛较为少见。二、实验室检查（

8、一）血象 全血细胞减少，以血红蛋白减少最为突出，同时合并白细胞减少或血小板减少，末梢血涂片见红细胞异形、大小不均、嗜多染红细胞、巨大红细胞。并可出现有核红细胞、幼稚粒细胞和巨大血小板。偶见淋巴样小巨核细胞。网织红细胞正常，偶有增高。（二）骨髓象增生活跃或明显活跃，以红系明显，粒红比例倒置。三系均可见病态造血。红细胞巨幼样变，幼红细胞核浆发育不平衡，可见双核、多核、分叶核及畸形核、胞浆染色不均匀。粒细胞各阶段可出现双核、核浆发育不平衡，核分叶过多或不分叶，出现Pe1ger-Hut样核异常，胞浆着色不均，颗粒减少、缺乏或颗粒增多。巨核系出现原始、幼稚及淋巴样小巨核细胞，畸形和巨大血小板。（三）骨髓

9、活检 骨髓组织中常显示原始细胞及幼稚细胞在骨髓血窦中央部位呈小簇状分布，称之为前体细胞异常定位（abnormal localizatiOn of immature precursors，ALIP）；有核红细胞聚集成堆，形成原红细胞岛、骨髓小巨核细胞增多以及网硬蛋白增多。（四）其他检查骨髓细胞培养大多有CFU-GM、BFU-E、CFU-E等集落形成减少，簇集落比例增加。骨髓染色体检查多见染色体异常，大多表现染色体缺失，如5q、7q、7p、9q、20q等。三、诊断标准1.临床表现：以贫血症状为主，可兼有发热或出血。 2.血象：全血细胞减少，或任一、二系细胞减少，有巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞

10、等病态造血表现。 3.骨髓象：有三系或两系或任一系血细胞的病态造血。4.除外疾病：除外其他伴有病态造血的疾病，如慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化、红白血病、原发性血小板增多症、急性非淋巴细胞白血病（M2b型）、非造血组织肿瘤等；除外其他红系增生性疾病，如溶血性贫血、巨幼细胞贫血等；除外其他全血细胞减少疾病，如再生障碍性贫血、PNH等。四、分期根据以上诊断标准，结合血象和骨髓象中原始细胞+早幼粒细胞的多少，再进行临床分期。 1.难治性贫血（RA）：外周血象原始细胞+早幼粒细胞1%，骨髓原始细胞+早幼粒细胞5%。2.难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多（RAS）：外周血象原始细胞+早幼粒细胞同RA，骨髓中

11、环形铁粒幼细胞15%。3.难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）：外周血象原始细胞+早幼粒细胞5%，骨髓原始细胞+早幼粒细胞20%，但50时，难与RAEB或RAEB-t鉴别，若非红系造血细胞中原始细胞30诊为红白血病，原始细胞30诊断为MDS。【中医治疗】一、辨证论治1.气血两虚证证候：面色萎黄，唇甲色淡，头晕目眩，失眠多梦，耳鸣眼花，气短懒言，乏力无力，胸闷心悸，动则尤甚，胁下癥积。舌体胖大，舌质淡红，舌苔薄白，脉虚无力。治法：益气补血法方药:选用四君子汤太平惠民和剂局方合四物汤太平惠民和剂局方加味。党参、白术、茯苓、当归、白芍药、川芎、熟地、甘草。2.气阴两虚证证候：面色淡红，唇甲淡白，气短

12、懒言，疲乏无力，口干咽燥，五心烦热，潮热盗汗，失眠多梦，胁下癥积。舌体胖大或瘦小，舌质淡红，舌苔少，或无苔，脉象细数。治法：益气养阴法方药：选用生脉散备急千金要方合二至丸医方集解加味。人参、麦冬、五味子、女贞子、旱莲草。3.阴虚内热证证候：颜面潮红，五心烦热，虚烦不眠，午后低热，夜间盗汗，口干咽燥，腰膝痠软，大便干结，小便黄赤。舌体瘦小，舌质紫红，或绛红，舌苔薄少，脉象细数。治法：滋阴清热法方药：选用清骨散证治准绳加减。银柴胡、胡黄连、秦艽、鳖甲、地骨皮、青蒿、知母、甘草。4.阴阳两虚证证候：面色潮红，畏寒肢冷，腰膝酸软，口干舌燥，午后低热，自汗盗汗，失眠多梦。舌体胖大，或瘦小，舌质淡红，或淡

13、白，舌苔少，或薄白，脉象沉细，或细数。治法：阴阳双补法方药：选用右归丸景岳全书加减。熟地、山药、山萸肉、菟丝子、枸杞子、川牛膝、鹿角胶、龟版胶。5.瘀毒内阻证证候：面色淡暗，肌肤甲错，皮肤瘀斑，胁下癥积，周身疼痛，胸胁苦满，午后潮热，夜间低热，大便干结。舌质紫暗，舌有瘀斑、瘀点，舌苔薄白，脉象细涩。治法：化瘀解毒法方药：选用桃仁红花煎素庵医案加减。丹参、赤芍、桃仁、红花、制香附、延胡索、青皮、当归、川芎、生地。二、其他疗法辨证使用中成药1.气血两虚证：可选用八珍丸（颗粒）、四君子丸（合剂）、四物膏（合剂、颗粒）、归脾丸（合剂）、复方阿胶浆等。2.气阴两虚证：可选用生脉散（注射液）、生脉饮（颗粒

14、、胶囊）、参麦注射液、二至丸、参芪注射液、贞芪扶正胶囊（颗粒）、益髓颗粒剂（北京中医药大学东直门医院制剂）等。3.阴虚内热证：可选用六味地黄丸（颗粒、胶囊、片、口服液）、杞菊地黄丸（胶囊、片、口服液）、麦味地黄丸（口服液）、知柏地黄丸（颗粒、胶囊、口服液）等。4.阴阳两虚证：可选用右归丸、左归丸、桂附地黄丸、济生肾气丸、金匮肾气丸、六味地黄丸（颗粒、胶囊、片、口服液）等。5.瘀毒内阻证：可选用血府逐瘀丸（片、胶囊）、复方丹参片（颗粒、胶囊、注射液）、丹参合剂（片、口服液）、丹七片等。【西医治疗】1.RA治疗：除支持疗法外，到目前为止，尚无有效治疗方法。RA型可分别采用下列措施：诱导分化治疗：顺

15、式维甲酸、全反式维甲酸是诱导分化治疗的首选药物。采用口服给药途径，至少观察3个月。主要副作用有口唇干裂、皮肤过度角化、口腔炎或牙龈增生、血清甘油三酯增加、肝功能异常、胆红素增高、高血钙等，减少药物用量或停药后可自行恢复。刺激骨髓造血：可用康力龙、达那唑等刺激骨髓造血药物；合并骨髓纤维化者可试用强的松龙；粒细胞减少可用惠尔血或津恤力、瑞白、吉粒芬、粒芬能等粒细胞刺激因子；血小板减少可试用白介素-11；严重贫血可用促红细胞生成素。化疗方案：当骨髓活检发现幼稚细胞异常定位者，可采用小剂量化疗。阿糖胞苷为首选药物；其次，可选择高三尖杉酯碱、环磷酰胺等药物。但用药剂量要小，并严格掌握适应症，以免造成骨髓

16、抑制。 2.RAS治疗：除选用RA治疗方案外，可应用生素B6治疗。 3.RAEB、RAEB-t治疗：年龄50岁患者采用小剂量化疗，用药方法同RA。年龄50岁患者可用标准AD方案治疗。对于有供体者可骨髓移植。 4.MDS转化白血病治疗：年龄50岁采用联合化疗，年龄50岁化疗剂量应减少。【疗效标准】1.基本缓解：贫血、出血症状消失；外周血红蛋白达100gL，白细胞达4109L，血小板达80109100109L，分类无幼稚细胞；骨髓中原始细胞+早幼粒细胞5。维持至少半年。 2.部分缓解：贫血及出血症状消失，三系血细胞有一定恢复，外周血中原始细胞+早幼粒细胞5；骨髓原始细胞十早幼粒细胞较前减少50。维持至少3个月。 3.进步：贫血及出血症状好转；不输血而血红蛋白较治疗前一个月内的常见值增加30gL；外周血或骨髓原始细胞十早幼粒细胞减少。 4.无效：经充分治疗不能达到上述标准者。【名老中医经验】一、黄振翘教授治疗骨髓增生异常综合征的经验对于难治性贫血型，黄振翘教授认为以气阴虚损为多见，而以脾肾阴虚为主，但大多合并肝火伏热，故病人初诊用药是在三才封髓丹、大补元煎、一贯煎基础上加减。取三才封髓丹补气养阴泻火，大补元煎补益气血、养阴滋肾，一贯煎养肝阴清肝木之火，其中用温阳药，则阴虚用阳药，治阴必补