药物合成反应 第五章 重排反应【专业类别】

1、Chapter 5,Rearrangement Reaction,第五章 重排反应,1,精制课件,重排反应 1. 碳原子到碳原子重排 （1） Wagner-Meerwein重排 （2） Pinacol重排 （3）二苯乙醇酸重排 （4） Favorski重排 （5） Wolff重排及Aendt-Eistert反应,2,精制课件,重排反应 2. 碳原子到杂原子重排 （1）Beckmann重排 （2）Hoffman重排 （3）Curtius重排 （4）Schmidt重排 （5）Bayer-Villiger反应,3,精制课件,重排反应 3. 杂原子到碳原子重排 （1）Stevens重排 （2）Somm

2、elet-Hauser重排 （3）Wittig重排 4. s键迁移重排 （1）Claisen重排 （2）Cope重排 （3）Fischer吲哚合成,4,精制课件,分子重排反应 分子重排反应就是化学键的断裂和形成发生在同一分子中，引起组成分子的原子的配置方式发生改变，从而形成组成相同、结构不同的新分子的反应。 重排反应中键的断裂和形成的方式有异裂、均裂和环状过渡态三种。,5,精制课件,Radical rearrangement,Usually, the rearrangement was classified by the electron property of the moving grou

3、p,Nucleophilic rearrangement,Electrophilic rearrangement,第一节 重排反应机理,6,精制课件,2020/6/29,1. Nucleophilic rearrangement,7,精制课件,2020/6/29,2. Electrophilic rearrangement,8,精制课件,2020/6/29,3. Radical rearrangement,9,精制课件,1. 反应通式,第一节 碳原子到碳原子重排,一、Wagner-Meerwein重排,10,精制课件,11,精制课件,2. 反应机理,12,精制课件,3. 影响因素 （1）碳正离

4、子形成方式：卤代烃与Lewis酸作用、醇与酸作用、烯烃质子化、胺与亚硝酸作用。 （2）the stereochemistry of themigrating group is retained, which is in accordance of the Woodward-Hofmann rules.,13,精制课件,4.应用特点 （1）醇类的Wagner-Meerwein重排,2020/6/29,Addition of a nucleophile,Loss of a proton,14,精制课件,2020/6/29,15,精制课件,（2）卤代烃的Wagner-Meerwein重排,Stabl

5、e cation,16,精制课件,2020/6/29,Stable cation,Migratory order of the migration groups,17,精制课件,（3）胺类化合物的Wagner-Meerwein重排,2020/6/29,18,精制课件,2020/6/29,19,精制课件,二、Pinacol Rearrangement,1. 反应通式,20,精制课件,X = Cl, Br, I, SR, OTs, OMs, N2+,21,精制课件,2. 反应机理,22,精制课件,（1）碳正离子的稳定性 the product is usually formed via the m

6、ost stable carbocation intermediate when the glycol substrate is unsymmetrical;,3. 影响因素,23,精制课件,（2）立体化学因素,24,精制课件,(3) besides protic acids, Lewis acids (e.g., BF3OEt2, TMSOTf) are also used; various conformational effects and neighboring group participation in cyclic systems are complicating factors

7、.,25,精制课件,（4）迁移能力及推广的重排,. HPh321 .,26,精制课件,.,27,精制课件,28,精制课件,-二酮在浓碱作用下发生重排，生成安息香酸的重排反应称为二苯乙醇酸重排。,三、二苯乙醇酸重排,1. 反应通式,29,精制课件,2. 反应机理,30,精制课件,3. 影响因素,（1）用苛性碱得到羟基酸，用醇盐则生成酯；,31,精制课件,（2）环状二酮生成环状羟基酸,32,精制课件,四、Favorski重排,1. 反应通式,33,精制课件,2. 反应机理,34,精制课件,催化剂的影响,3. 影响因素,35,精制课件,Different - chloroketone form sa

8、me rearrangement product:,Same intermediate,36,精制课件,由卤代酮制备羧酸衍生物,4. 应用特点,37,精制课件,五、 Wolff重排及Arndt-Eistert反应,Wolff rearrangement,1. 反应通式,38,精制课件,2. 反应机理,39,精制课件,40,精制课件,(1) the reaction can be initiated thermally, photolytically, or by transition metal catalysis; (2) freshly prepared silver(I)oxide or

9、 silver(I)benzoate are best suited for the reaction; (3) if the migrating group has a stereocenter, the stereochemistry remains unchanged (net retention of configuration) after the migration;,3. 影响因素,41,精制课件,Examples,42,精制课件,Arndt-Eistert synthesis,1. 反应通式,43,精制课件,2. 反应机理,44,精制课件,羧酸同系化C+1,3. 应用特点,45

10、,精制课件,46,精制课件,酮肟在酸性催化剂的作用下重排成酰胺的反应称为贝克曼重排。,H+,R-C-NHR,O,=,第三节 碳原子到杂原子重排,一、Beckmann重排,1. 反应通式,47,精制课件,重排,互变异构,2. 反应机理,48,精制课件,（1）催化剂影响 The reaction is usually carried out under forcing conditions (high temperatures, large amounts of strong Brosted acids) and it is non-catalytic.The applied Brosted ac

11、ids are: H2SO4, HCl/Ac2O/AcOH, etc. 其他催化剂：PPA、POCl3、PCl5、SOCl2、MsCl、TsCl等。,3. 影响因素,49,精制课件,（2）溶剂的影响 用极性小或非极性的非质子溶剂，PCl5催化可防止异构化,50,精制课件,当溶剂中含有亲核性化合物、分子内含有亲核性官能团、溶剂本身为亲核性化合物，碳正离子与其结合而得不到酰胺 也可用此制备苯并咪唑衍生物,51,精制课件,立体专一性,4. 应用特点,52,精制课件,二、Hofmann重排,1. 反应通式,53,精制课件,2. 反应机理,54,精制课件,55,精制课件,3. 应用特点,（1）制备C-1

12、伯胺,56,精制课件,(2) 因亲核剂不同而产物各异,57,精制课件,（3） Curtius Rearrangement,58,精制课件,59,精制课件,60,精制课件,Example,61,精制课件,62,精制课件,（4） Schmidt Rearrangement,63,精制课件,64,精制课件,65,精制课件,66,精制课件,（5） Lossen Rearrangement,67,精制课件,68,精制课件,Example,69,精制课件,酮类化合物被过酸氧化，与羰基直接相连的碳链断裂，插入一个氧形成酯的反应称为拜耳-魏立格（Baeyer-Villiger)氧化重排。,+ CH3COOOH

13、,CH3COOC2H5,40oC,+ CH3COOH,常用的过酸有： （1）一般过酸 + 无机强酸（H2SO4） （2）强酸的过酸 ：CF3COOOH （3）一般酸 + 一定浓度的过氧化氢（产生的过酸立即反应）,（5）拜耳-魏立格氧化重排,70,精制课件,反应机理,H+,O-O键断裂,-RCOO- , -H+,R重排,R3C- R2CH- ,RCH2- CH3-,71,精制课件,3. 从杂原子到碳原子的重排,Stevens重排,72,精制课件,R1 = EWG = Ar, heteroaryl, COR, COOR, CN; Y= CH2, CHR, NH;,base: NaH, KH, RL

14、i, ArLi, RONa, ROK,R4 = CH3, alkyl, allyl, benzyl,CH2COAr,73,精制课件,74,精制课件,75,精制课件,General fetures,(1) the key intermediate of the rearrangement is the nitrogen- or sulfur ylide; (2) the R1 group has to be able to stabilize carbanions, so it is often an electron-withdrawing group;,76,精制课件,General fet

15、ures,(3) depending on the nature of R1, the acidity of the adjacent C-H bond varies so the type of base used for the deprotonation must be chosen accordingly; (4) R2 and R3 groups of ammonium salts cannot contain a hydrogen at their -position, since the Hofmann elimination may compete;,77,精制课件,(5) w

16、hen the migrating group has a stereocenter, it is transferred with retention of configuration at the migrating terminus; (6) when R1=aryl or heteroaryl, the Sommelet-Hauser rearrangement becomes competitive;,78,精制课件,Example,79,精制课件,80,精制课件,Sommelet-Hauser重排,81,精制课件,82,精制课件,Wittig重排,83,精制课件,Example,8

17、4,精制课件,85,精制课件,4. s-键迁移重排,Claisen重排,（1）Claisen Rearrange,86,精制课件,87,精制课件,环状过渡态,烯丙基苯基醚,邻烯丙基苯酚,对烯丙基苯酚,互变异构,互变异构,环状过渡态,3,3迁移,3,3迁移,88,精制课件,89,精制课件,Example,90,精制课件,（2）Amino-Claisen Rearrangement,This reaction occurs best when nitrogen is converted to the ammonium salt.,91,精制课件,(3) Thio-Claisen Rearrange

18、ment,This reaction is often run with a reagent that will convert sulfur to oxygen following the reaction. An advantage of the thio-Claisen rearrangement is that the precursor can be deprotonated and alkylated.,92,精制课件,93,精制课件,(4) The Carroll Reaction,94,精制课件,Johnson-Claisen重排,95,精制课件,Mechanism,96,精制课件,Example,97,精制课件,Eschenmoser-Claisen重排,98,精制课件,Ireland-Claisen重排,The most useful of all Claisen rearrangements. The enolate may be trapped with TMSCl or t