先导化合物的优化与候选药物的确定PPT课件.ppt

1、先导化合物的优化与候选药物的确定,1,药物设计：三个层面,分子设计,剂型设计,剂量设计,构建化学结构，以药物化学为中心,构建化学结构，药物化学,确定药品形式，药剂学,设定剂量疗程，药理学,基础,形式,应用,2,安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性 四种性质寓于药物的化学结构之中,3,新药研究与开发的历程,确定候选药物,研究阶段,开发阶段,4,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候选化合物,药代/安全性,批准,II期临床,注册,I期临床,发现与优化,5,10,15,价值贡献 度,时间：年,新药研究与开发各个阶段的价值贡献,III期临床,假定结构优化修

2、饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5000元，共100万元,假定用于临床前和临床试验费用共900万元,5,候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数 10的投入，其实决定了几乎100的价值和药物的命运 所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤,6,In Cerebro,In Silico,In Vivo,优化过程交互使用离体、在体、计算机等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预(in cerebro)是决定性的,In Vitro,7,药物的可开发性,药学性质的可开发性 药代动力学性质的可开发

3、性 药效学的可开发性,8,可开发性的物理化学性质,分子量 10 g/mL 分配系数 clog P 3.0 分布系数 log D 3.0 极性表面积：20 托美丁(tolmetin) 0.38 罗非昔布(rofecoxib) 20 有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制 对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件 根据Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563报导的数据计算而得,对COX1的抑制作用,对COX2的抑制作用,大,大,大,小,小,小,28,29,化合物对COX2和COX1的抑制活性,30,由研究向开发的过渡,对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当(

4、在1个数量级内)的化合物进一步做体内筛选试验,31,32,角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用,由研究向开发的过渡,对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃28天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出2个候选物,33,COX-2抑制剂的开发研究,选出化合物909和910两个化合物作开发性研究,34,两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性ED50 BAP909：4.3 mg/kg BAP910：2.3 mg/kg 罗非昔布：1.2 mg/kg,35,两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性（第21天的ED50） BAP90

5、9：2.5 mg/kg BAP910： 1.1 mg/kg 罗非昔布：0.5 mg/kg/day,36,两个候选物的药代动力学,Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 h Bap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 h Bap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.h Bap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.h Bap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12

6、.3ml/min/kg Bap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kg Bap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/ml Bap910 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/ml Bap909 Vd: male: 1.69L/kg; bioavailability: male:36.9% female:56.2% female:

7、1.83L/kg Bap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% female: 41.3% female:2.60L/kg,37,候选药物909与COX1(左)和COX2(右)的结合作用,38,909与COX1和COX2结合能量变化,BAP909-COX1 BAP909-COX2 E -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol G = - 2.303 R T lg Ki 选择性（计算值）=32.4倍 选择性（实测值）=6.1倍,39,必要和适度的选择性,909：COX1IC50/COX2IC50= 6.1 910：COX1IC50/COX2IC50= 17.6 Cele COX1IC50/COX2IC50= 305 Rofe: COX1IC50/COX2IC50= 400 Valde: COX1IC50/COX2IC50= 2800,40,综合药效学、药代动力学、安全性、合成和原料考虑，决定开发909，定名为Imrecoxib(艾瑞昔布）,41,I期临床研究一年前结束,给药：口服每日2100 mg，连续10天 血尿常规未见异常 心脑电图未见异常 肝肾功能未见异常 凝血时间未见变化,II期临床研究即将结束,42,作为back-up药物的氯吲